[發明專利]速溶阿扎哌隆顆粒制劑

有效

• 申請號: 201280031242.6
• 申請日: 2012-06-21
• 公開（公告）號: CN103619335A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: D·B·L·阿梅耶;P·米爾茨;G·L·F·范貝克;L·范沃倫;R·S·雅卡拉
• 申請（專利權）人: 伊蘭科動物健康愛爾蘭有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K9/16;A61P43/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

本申請要求于2011年6月24日申請的系列號為11171263.4的歐洲專利申請的優先權，其全部公開內容都被引入本文作為參考。

本發明涉及一種包含獸用藥物阿扎哌隆的速溶顆粒制劑和制備所述顆粒制劑的方法。

阿扎哌隆是一種在二十世紀六十年代初期由楊森制藥公司實驗室(Janssen?Pharmaceutica?laboratories)發現的丙基苯基酮類安定藥，目前可以以被稱為Stresnil^TM的4%的無菌注射液的形式獲得。其化學名為4′-氟-4-(4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基-丙基苯基酮并且具有如下結構:

阿扎哌隆

Stresnil^TM(阿扎哌隆)注射液適用于通過誘導不同程度的鎮靜來預防攻擊性和緊張狀態。在給予單劑量的Stresnil^TM后，可將豬混到一起，好斗性被消除或大大降低。

WO-2010/031805公開了一種通過與食物或飲用水一起以低劑量口服給藥阿扎哌隆在不引起鎮靜的情況下改善動物生長的方法。生長的改善包括在一定時期內生長速率的增加。

WO-2010/031809公開了一種通過與食物或飲用水一起以低劑量口服給藥阿扎哌隆來降低動物的抗生素用量的方法。

WO-2010/031805和WO-2010/031809都公開了用于與飲用水一起或通過供水系統來施用阿扎哌隆的可稀釋的濃縮水溶液:

WO2010/031805和WO2010/031809中公開的用于與食物或飲用水一起以低劑量連續提供阿扎哌隆的口服施用的優選施用途徑是通過一種配水系統如用于提供飲用水的系統來施用阿扎哌隆。許多畜牧場已經配備了通過飲用水來施用藥物所需的裝置，因此，不需要進行特殊的改造以通過配水系統與飲用水一起施用阿扎哌隆。可以根據家畜的水消耗量來調整阿扎哌隆的藥量。

與濃縮液體制劑相比，顆粒制劑更容易運輸、常常具有更好的貯存期且活性成分的化學穩定性更高。獸用藥品委員會(Committee?for?Medicinal?Products?for?Veterinary?Use)(CVMP)(歐洲藥品管理局(European?Medicines?Agency)的一部分)已于2005年4月15日就“有關通過飲用水施用獸用藥物的質量(Quality?aspects?of?pharmaceutical?veterinary?medicines?for?administration?via?drinking?water)”發布了一份陳列了一些質量數據要求的指南EMEA/CVMP/540/03Rev.1(參見www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500004462.pdf)，并且該意見包括用于使用中的穩定性試驗的指導。一項主要的要求是要求獸醫用產品在5至20℃的溫度下在硬水和軟水中在10分鐘內完全溶解。

現已開發出了一種當按照2005年4月15日的指南EMEA/CVMP/540/03Rev.1提出的要求進行試驗時，可在不到10分鐘的時間內溶解于硬水和軟水中的速溶顆粒制劑。所述速溶制劑包括

-阿扎哌隆，

-一種選自酒石酸或枸櫞酸的酸，

-一種選自乳糖、乳糖一水合物或甘露醇的填充劑，

-一種選自麥芽糖糊精、HPMC或聚維酮的粘合劑，和

-任選的著色劑，

-其中阿扎哌隆與酸的比例范圍為1:2至1:4(w/w)。

用于本發明的速溶顆粒制劑中的“酒石酸”包括酒石酸所有已知的形式如L-酒石酸、D-酒石酸、內消旋酒石酸以及左旋和右旋形式的1:1混合物DL-酒石酸。因為其是酒石酸最便宜的形式，因此，在實際操作中使用酒石酸天然存在的形式——L-酒石酸，其也被稱為右旋酒石酸。

用于本發明制劑中的“枸櫞酸”包括無水枸櫞酸和枸櫞酸一水合物。因為當用無水枸櫞酸代替枸櫞酸一水合物時，本發明的速溶顆粒趨向于粘性降低，因此，在實際操作中使用無水枸櫞酸。

用于本發明的速溶阿扎哌隆顆粒中的適宜填充劑選自乳糖、乳糖一水合物或甘露醇。在實際操作中，優選用乳糖一水合物作為填充劑。