[發明專利]手術期間施用的前列環素及其類似物用于預防和治療毛細血管滲漏

在審

• 申請號: 201280030181.1
• 申請日: 2012-03-30
• 公開（公告）號: CN103635195A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 佩爾·約翰松;西塞·賴伊·奧斯特洛夫斯基
• 申請（專利權）人: 丹麥國家醫院
• 主分類號: A61K31/557
• 分類號: A61K31/557;A61P9/14
• 代理公司: 隆天國際知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 王芝艷;吳小瑛

技術領域

本發明涉及前列環素類似物用于預防和/或治療手術期間或之后毛細血管滲漏(cappilary?leakage)的新用途。本發明的治療對止血和血管舒張產生不連續或最少影響。因此本發明提供了前列環素及其類似物，用于防止手術期間毛細血管滲漏同時使出血風險最小的治療。本發明還提供了包含前列環素或其類似物的藥物組合物和試劑盒，以及治療或預防毛細血管滲漏的方法。背景技術

內皮細胞襯于從心臟至最小毛細血管的整個循環系統中的血管內側。在血管內皮的管腔表面是糖萼(糖包被)，它是結合膜的大分子形成的層，正常情況下具有超過1μm的功能厚度(Reitsma等人,2007)(已經顯示在一些區域內，糖萼可能比內皮細胞本身更厚)。內皮糖萼也稱作“血漿層”或“內皮表面層”(ELS)。

內皮糖萼在控制血液流動方面發揮重要作用并且可以確保血液的血細胞和大分子溶質不與內皮細胞膜接觸。因此，糖萼積極參與血管張力的調節、血液和組織之間的流體和溶質交換、白細胞移行、止血以及凝集和炎癥反應的調節。

內皮糖萼由膜糖脂和糖蛋白的糖部分組成。認為它借助幾種“骨架”分子與內皮連接，所述骨架分子主要是蛋白聚糖并且還有糖蛋白。這些分子形成了(血漿來源或內皮來源的)可溶性分子可參與其中的網絡。在這層可溶性組分和流動血液之間存在動態平衡，其持續影響糖萼的組成和厚度。固定在內皮表層內部(并因此并未定量地參與正常血液循環)的血漿量在人類中大約是700-1000ml，占總血漿體積的三分之一。內皮糖萼的大尺寸揭露了一個巨大且非常重要的循環區室。然而，如上文提到，該體積是動態的并且受糖萼變化的影響，所述糖萼可以因酶促或剪切誘導而脫落(shedding)。另外還發現局部缺血/再灌注、蛋白酶、腫瘤壞死因子、氧化的低密度脂蛋白和心鈉肽能夠介導糖萼的降解。內皮糖萼的縮減導致血小板聚集、白細胞粘附和內皮通透性增加，造成毛細血管滲漏及組織水腫。例如，已經顯示大鼠心肌毛細血管中糖萼的酶促(局部)移除和隨后其通透性屏障功能的喪失導致心肌水腫(van?den?Berg?BM(2003))。此外，作為糖萼部分的蛋白聚糖如硫酸乙酰肝素(heparan)在炎癥中發揮關鍵作用。

手術和同時存在的組織創傷、炎癥、流體施用、局部缺血和游離氧自由基等可能損害內皮和內皮糖萼的總體狀態，這可造成嚴重的術后并發癥，進而導致需要重癥監護，增加患者的死亡率。這類并發癥包括毛細血管滲漏，導致血液組分異常溢出和流體在血管外間隙中積累(通透性過高)及組織水腫、組織功能障礙，這部分歸因于血液流動受損和局部缺血，后者可以導致臨床狀況如腹腔間隔室綜合征、單器官/多器官衰竭或全身性毛細血管滲漏綜合征。

前列環素是由健康內皮細胞釋放的天然存在的前列腺素，其具有強烈的舒血管活性和對血小板聚集的抑制活性。這些作用已經通過施用前列環素及其類似物而用于臨床環境中，以引起肺血管床和全身性動脈血管床的直接血管舒張和/或抑制血小板聚集。因為這些作用，在過量出血或低血壓風險增加的情況下(例如消化性潰瘍、創傷和顱內出血)，不推薦施用前列環素。處于相同的原因，前列環素正常情況下不在手術期間使用。

發明簡述

本發明的發明人已經令人驚訝地發現，例如，如根據凝血彈性描記(thrombelastography)和/或全血凝集測定法(whole?blood?aggregometry)評估，當術間和/或術后以低劑量施用時，前列環素及其類似物能夠預防或治療毛細血管滲漏，并且對止血系統和/或血管舒張僅具有極少影響。因此，在本發明中，前列環素以最小化過多手術出血風險的方式用于預防毛細血管滲漏。

因此，本發明涉及一種作為前列環素或其類似物的化合物，用于通過術中和/或術后施用預防毛細血管滲漏。

在本發明的一個實施方案中，預防毛細血管滲漏由保護內皮細胞(包括糖萼)介導。

在本發明的一個實施方案中，通過術中和/或術后施用，將前列環素或其類似物用于治療，其中所述手術是胃腸手術、胸手術、矯形手術、泌尿外科手術、婦科手術、整形手術、美容或重建手術。這些類型的手術可能與局部缺血、心血管疾病、移植或插入支架和移植物或創傷不相關。