[發明專利]寡核苷酸衍生物、包含寡核苷酸衍生物的治療用醫藥組合物及診斷用醫藥組合物、以及miRNA機能抑制用寡核苷酸衍生物

無效

• 申請號: 201280026823.0
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN103649311A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 松田彰;高橋真由美
• 申請（專利權）人: 國立大學法人北海道大學
• 主分類號: C12N15/09
• 分類號: C12N15/09;A61K31/7088;A61K48/00;C12N15/113;G01N33/53
• 代理公司: 北京青松知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11384
• 代理人: 鄭青松

技術領域

本發明涉及一種寡核苷酸衍生物、包含寡核苷酸衍生物的治療用醫藥組合物以及治療用醫藥組合物、以及診斷用醫藥組合物、和miRNA機能抑制用寡核苷酸衍生物。

背景技術

近年來，通過RNA干擾（RNAi）的發現、轉錄組學分析方法的進步等，RNA相關的研究正在飛躍發展。顯然，RNA在生物學上控制多種重要的機能。RNA和包含癌癥的各種疾病之間的關聯性被提出來。

通過RNA的機能控制進行疾病治療的相關研究盛行起來，以RNA為目標的藥品的開發研究也越來越廣泛。其中，通過核酸的RNA控制法、是以沃森-克里克模型的堿基對形成為基礎，使用作為目標的RNA上的序列特殊的核酸。這樣的RNA控制法，由于直接控制RNA，所以能夠進行細胞機能的調節。

近年來，作為通過核酸的RNA控制法、確立了反義方法或RNAi法等方法論。此外，以微RNA（以下稱為miRNA）的機能抑制為目的的核酸醫藥相關的研究正在進行（非專利文獻1）。

應用了通過核酸的RNA控制法的核酸醫藥中，存在以下問題：（1）導致通過存在于細胞內外的核酸酶的分解的效果消失；（2）雙鏈構象多態性分析的熱不穩定性；（3）細胞以及組織靶向；（4）通過天生免疫應對產生的副作用等。

為克服上述問題，核酸醫藥的藥物開發時，通過在核酸中實施一些化學修飾，賦予對于核酸酶的抵抗性、雙鏈構象多態性分析的熱穩定性、先天性免疫應答的回避機能等的機能的研究正在進行中。根據其報告，核酸的糖部2'位羥基甲基化的2’-O-甲基RNA具有核酸酶抵抗性、熱穩定性以及先天性免疫應答的回避機能（非專利文獻2，3）。此外，還報告稱，將核苷糖基呋喃環4’位氧原子置換成硫原子的4’-硫代RNA具有核酸酶抵抗性以及熱穩定性（非專利文獻4）。

（先行技術文獻）

非專利文獻

非專利文獻1：Robert?E.Lanford?et?al,Science,327,198-201(2010)

非專利文獻2：Cummins?L.L.et?al,Nucleic?Acids?Res.23,2019-2024(1995)

非專利文獻3：Judge?A.D.et?al,Mol.Ther.13,494-505(2006)

非專利文獻4：Hoshika?S.,Minakawa?N.and?Matsuda?A.,Nucleic?Acids?Res.32,3815-3825(2004)

發明內容

（本發明要解決的問題）

然而，非專利文獻2以及3中所述的2’-O-甲基RNA中，在生物體內的環境說不上十分穩定，而且，效果的持續性這一點也是殘留的問題。此外，非專利文獻4中記載的4’-硫代RNA具有核酸酶抵抗性，為了能作為核酸醫藥在生物體內使用，有望開發核酸酶抵抗性更好的修飾RNA。

鑒于以上事情，本發明以提供一種具有在生物體內使用方面耐性良好的效果持續性、以及熱穩定性的寡核苷酸衍生物、包含寡核苷酸衍生物的治療用醫藥組合物以及治療用醫藥組合物以及診斷用醫藥組合物、和miRNA機能抑制用寡核苷酸衍生物為目的。

（解決問題的方法）

為達到上述目的，本發明的第1觀點相關的寡核苷酸衍生物，由通過下述一般式

[化1]

（一般式中，B表示腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶，X表示硫原子或者氧原子、n表示6～60的整數）表示的重復結構單元構成（所述一般式中，B以及X，在各個重復結構單元中獨立表示），所述一般式表示的重復結構單元中至少有一個其X是硫原子。

通過所述一般式表示的重復結構單元中的全部的X都可以是硫原子。

所述寡核苷酸衍生物的5’末端、3’末端、或者5’末端以及3’末端上可以結合有至少一個配位體。

所述寡核苷酸衍生物由miRNA的全序列或部分序列的互補性序列構成。

所述miRNA可以是miRNA21。

所述miRNA可以是miRNA122。

本發明的第2觀點相關的治療用醫藥組合物包含所述寡核苷酸衍生物。

所述診斷用醫藥組合物，可以抑制miRNA的機能。

本發明的第3觀點相關的診斷用醫藥組合物包含所述寡核苷酸衍生物。

本發明的第4觀點相關的miRNA機能抑制用寡核苷酸衍生物由通過下述一般式

[化2]