[發(fā)明專利]包含N?乙酰基?L?半胱氨酸的組合及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280025627.1
• 申請(qǐng)日: 2012-03-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103608006B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T.帕拉薩西;G.科斯塔;E.克拉斯諾斯卡;E.皮塔魯加
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 伊亞索梅股份公司
• 主分類號(hào): A61K31/095
• 分類號(hào): A61K31/095;A61K31/198;A61K31/4045;A61K45/06;A61P17/00;A61P35/00;A61P31/00;A61Q19/08;A61K8/23;A61K8/44;A61K8/49;A61K8/58
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所11105
• 代理人: 賈靜環(huán)

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及N-乙酰基-L-半胱氨酸、硒，優(yōu)選為硒代甲硫氨酸(selenomethionine)和褪黑激素(melatonin)的組合，以及包含此種組合的藥物組合物，其用于治療各種疾病和病癥，例如包括各種癌癥類型的良性和惡性瘤形成(neoplasia)、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌疾病、2型糖尿病、所有類型的纖維化、淀粉樣變性、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合征、痛經(jīng)、皮膚疾病包括白癜風(fēng)、禿頭癥和銀屑病。該組合還用作抗菌劑并用于美容目的。

背景技術(shù)

胞內(nèi)氧化還原(redox)環(huán)境的控制和調(diào)節(jié)是與細(xì)胞過(guò)程基礎(chǔ)相關(guān)的。例如，細(xì)胞周期氧化還原失去控制可導(dǎo)致更多氧化劑環(huán)境，促進(jìn)從G1期進(jìn)展至S期并因而導(dǎo)致異常增殖，其為各種瘤形成的標(biāo)志。并且大多數(shù)慢性炎性疾病也伴隨氧化還原失去控制。朝向更為氧化胞內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)異常因而與異常增殖和炎癥相關(guān)并因此最終相關(guān)于疾病，所述疾病例如但不限于，癌癥、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、異常傷口愈合、纖維化。此外，在氧化環(huán)境中，蛋白質(zhì)可被氧化修飾，該過(guò)程之后通常形成聚集物，也為淀粉體的形式。

外部刺激控制細(xì)胞的功能狀態(tài)，影響關(guān)鍵蛋白質(zhì)的功能和基因表達(dá)。通過(guò)信號(hào)子將信號(hào)傳感并轉(zhuǎn)導(dǎo)至由蛋白質(zhì)翻譯后修飾操縱的特定效應(yīng)物質(zhì)(effectors)，其中硫醇(-SH)還原/氧化(redox)轉(zhuǎn)化發(fā)揮基礎(chǔ)作用。蛋白質(zhì)中的敏感性半胱氨酸殘基構(gòu)建所述氧化還原轉(zhuǎn)化，其中“敏感性”表示源自特定蛋白構(gòu)象的更低的半胱氨酸/胱氨酸氧化還原對(duì)(SH/S-S)的電化學(xué)勢(shì)。在例如酶、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體、轉(zhuǎn)錄因子、結(jié)構(gòu)元件、蛋白質(zhì)運(yùn)輸合成(protein trafficking synthesis)和降解調(diào)節(jié)體以及細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)中的硫醇氧化還原轉(zhuǎn)化都深深影響整體細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)(cellular homeostasis)。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中氧化劑的產(chǎn)生來(lái)源于以活性氧類產(chǎn)生結(jié)束的諸如糖酵解和線粒體呼吸鏈的基礎(chǔ)過(guò)程，其間最穩(wěn)定的代表是氫過(guò)氧化物(H₂O₂)。所 產(chǎn)生的氧化劑必須在嚴(yán)格控制下且需要氧化途徑的逆轉(zhuǎn)。該氧化還原控制受到若干低分子量物質(zhì)以及復(fù)雜酶網(wǎng)絡(luò)的影響，其中包括，谷胱甘肽還原酶(GR)和硒依賴性谷胱甘肽過(guò)氧化物酶家族(GPx)。還原型谷胱甘肽(GSH)是在大多數(shù)生物體中的一顯性小分子量硫醇類，其氧化還原電勢(shì)被在細(xì)胞中負(fù)責(zé)氧化還原控制的許多酶類使用，包括GR和GPx，以再循環(huán)它們自身的氧化還原狀態(tài)。

還原型谷胱甘肽(GSH)是以相對(duì)高濃度，甚至超過(guò)10mM存在于所有人體組織中的三肽。其在體內(nèi)具有許多重要功能。如上所述，其可被視為主要的內(nèi)源性抗氧化劑，參與：1)控制細(xì)胞氧化還原狀態(tài)；以及2)控制信號(hào)相關(guān)性蛋白質(zhì)，包括外部刺激受體(例如激素受體)的氧化狀態(tài)。其在多種代謝和生化反應(yīng)中發(fā)揮基礎(chǔ)作用，例如DNA合成和修復(fù)、蛋白質(zhì)合成、前列腺素合成、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和酶活化。其還參與調(diào)節(jié)一氧化氮循環(huán)，解毒許多致癌物及其它外源性物質(zhì)并對(duì)于許多免疫系統(tǒng)部分中的最佳響應(yīng)具有重要作用。因此，體內(nèi)大多數(shù)系統(tǒng)可受谷胱甘肽系統(tǒng)狀態(tài)的影響。例如，谷胱甘肽缺陷狀態(tài)包括HIV/AIDS、化學(xué)和傳染性肝炎、前列腺癌及其它癌癥、白內(nèi)障、阿爾茨海默病、帕金森病、慢性阻塞性肺病、哮喘、輻射中毒、營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)、艱苦軀體應(yīng)激和老化(arduous physical stress and aging)，并已與次優(yōu)免疫響應(yīng)相關(guān)。低谷胱甘肽還強(qiáng)烈涉及如在癌癥、AIDS、敗血癥、創(chuàng)傷、燒傷以及甚至運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練過(guò)度、以及在躁郁癥、重度抑郁癥和精神分裂癥中所見(jiàn)的消瘦和負(fù)氮平衡。

谷胱甘肽合成自氨基酸L-半胱氨酸、L-谷氨酸和甘氨酸。半胱氨酸的巰基(硫醇)基團(tuán)(SH)用作質(zhì)子供體并負(fù)責(zé)谷胱甘肽的生物活性。半胱氨酸的供給是細(xì)胞合成谷胱甘肽中的限速因子，因?yàn)榘腚装彼崾窍鄬?duì)稀有的營(yíng)養(yǎng)素。因而已在各種疾病和病癥中建議補(bǔ)充谷胱甘肽。

然而，口服攝取的谷胱甘肽可在胃中已然分解且未通過(guò)胃腸道良好吸收。因此通過(guò)直接補(bǔ)充谷胱甘肽提升谷胱甘肽水平是困難的。用作谷胱甘肽前體的替代補(bǔ)充劑被用于增加谷胱甘肽的血漿濃度。N-乙酰基-L-半胱氨酸(下文中NAC)是相比谷胱甘肽更為簡(jiǎn)單的分子，在幾乎所有組織和細(xì)胞中自由擴(kuò)散并是谷胱甘肽最為生物可利用的前體。在測(cè)試其調(diào)控細(xì)胞氧化還原狀態(tài)效力的數(shù)個(gè)硫醇試劑中，NAC持有最大的人類使用前景。NAC臨床使用中相關(guān)優(yōu)勢(shì)是實(shí)質(zhì)上無(wú)副作用。此化合物在臨床上已長(zhǎng)期可用作溶粘蛋白劑 以及撲熱息痛中毒后的解毒劑。