[發明專利]用于調節外周免疫功能的方法和組合物

有效

• 申請號: 201280024630.1
• 申請日: 2012-04-06
• 公開（公告）號: CN103547275A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: M·道;C·凱斯
• 申請（專利權）人: 桑比歐公司
• 主分類號: A61K35/12
• 分類號: A61K35/12
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李程達

相關申請的交叉參考

本申請要求2011年4月6日提交的美國臨時專利申請號61/516,637和2011年9月30日提交的61/541,248的利益，將所述美國臨時專利申請的公開內容為了所有目的通過引用整體并入本文。

關于聯邦政府資助的聲明

不適用。

領域

本公開內容在免疫調節(例如，免疫抑制)的領域內。

背景

脊椎動物的外周(即，非CNS)免疫通過兩個系統調節：先天性免疫系統和適應性免疫系統。先天性免疫系統提供了對損傷和/或感染的早期非特異性反應。相反地，適應性免疫系統被產生來隨后在損傷或感染的過程中起作用，并且對于侵入的病原體是特異性的。進化上更古老的先天性免疫系統在植物、無脊椎動物和脊椎動物中是活躍的，然而適應性免疫系統僅在脊椎動物中活躍。

如上文中所指出的，先天性免疫系統在感染后在感染部位立即變得活躍，并且不依賴于先前對感染性病原體的暴露。其因此提供了一組對于任何特定病原體是非特異性的一般防御機制。先天性免疫系統的細胞元件包括巨噬細胞、樹突細胞、嗜中性粒細胞和天然殺傷(NK)細胞。先天性免疫系統的大分子組分包括防衛素肽和補體系統。先天性免疫的其它元件包括針對感染的物理屏障(例如皮膚的角質化、上皮細胞之間的緊密連接、胃酸和由許多上皮組織分泌的粘液)和細胞固有應答例如吞噬作用(有時與吞噬材料的溶酶體融合偶聯)以及雙鏈RNA的降解。

先天性免疫系統的活化部分地通過病原體相關分子(例如含N-甲酰基甲硫氨酸的多肽、細胞壁肽聚糖、細菌鞭毛、脂多糖、磷壁質酸和真菌特異性分子例如甘露聚糖、葡聚糖和殼多糖)的識別介導。此外，某些對于微生物是共同的核酸序列(例如非甲基化的CpG二核苷酸)能觸發先天性免疫應答。此類病原體相關的免疫刺激物的識別導致炎癥應答的產生和通過巨噬細胞、嗜中性粒細胞和/或樹突細胞產生的病原體的吞噬。

上述病原體相關的免疫刺激物中的某一些在被稱為病原體相關分子模式(PAMP)的重復模式中產生，所述模式可被先天性免疫系統細胞表面上的模式識別受體識別。這類受體包括補體系統的可溶性成員和膜結合受體例如Toll-樣受體家族(TLR)的成員和所謂的NOD蛋白。膜結合受體能刺激吞噬作用和激活負責各種先天性和適應性免疫應答的基因表達的程序。

最后，先天性免疫系統部分地通過分泌細胞外信號轉導分子（其刺激適應性免疫系統的細胞的增殖和分化），以及還通過加工抗原并且將抗原呈遞至適應性免疫系統的細胞來參與活化適應性免疫。

與先天性免疫系統相反，適應性免疫系統在感染后不被立即活化，并且產生針對病原體的特異性持久應答。適應性免疫系統的活化不在損傷部位而是在淋巴樣器官中發生，并且依賴于通過先天性免疫系統的組分對抗原的呈遞(以活化適應性免疫系統的細胞)。適應性免疫系統的主要細胞是合成和分泌抗體的B淋巴細胞(B細胞)，以及T淋巴細胞(T細胞)。

存在3個主要種類的T細胞：細胞毒性、輔助性和調節性(或抑制)T細胞。細胞毒性T細胞能夠殺死感染的宿主細胞。輔助性T細胞通過分泌細胞因子和/或通過表面表達許多不同的共刺激分子之一參與巨噬細胞、樹突細胞、B細胞和細胞毒性T細胞的活化。存在兩種類型的輔助性T細胞：T_H1細胞參與巨噬細胞、細胞毒性T細胞和B細胞的活化以提供對細胞內病原體的免疫和分泌巨噬細胞活化性細胞因子干擾素γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)。T_H1細胞還能夠刺激炎癥應答。T_H2細胞幫助活化B細胞以產生抗體，主要響應于細胞外病原體，并分泌細胞因子白細胞介素4(IL4)和白細胞介素10(IL10)。原態輔助性T細胞至T_H1細胞的發育由白細胞介素12(IL12)刺激；而樹突細胞的病原體誘導的Jagged蛋白表達將指導原態輔助性T細胞發育成產生IL4的T_H2細胞，所述IL4刺激B細胞產生抗體。調節性T細胞(T_reg)抑制細胞毒性T細胞、輔助性T細胞和樹突細胞的功能，并且在表達Foxp3轉錄因子中是獨特的。因此，輔助性T細胞與調節性T細胞之間的相互作用幫助保持免疫應答平衡，以充足的活性清除侵入的病原體而無對宿主的過度損害。

適應性免疫系統中的被稱為記憶細胞的一類淋巴細胞保留針對感染和清除后的病原體的受體，從而使得宿主生物能夠引發更快速的對隨后遭遇相同病原體的適應性免疫應答，并且為天然或接種誘導的針對許多感染性疾病的免疫提供基礎。相反地，先天性免疫系統不保留這樣的免疫記憶。