[發(fā)明專(zhuān)利]合成用于診斷和/或治療用途的基于肽的放射性藥物的自動(dòng)設(shè)備

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280020845.6
• 申請(qǐng)日: 2012-04-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103635253A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卡洛·阿齊;克勞迪婭·卡斯泰拉諾;弗蘭切斯卡·阿韋爾薩諾
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: R生物轉(zhuǎn)化有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): B01J19/00
• 分類(lèi)號(hào): B01J19/00;A61K51/08
• 代理公司: 北京金信立方知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 黃威;王智

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于合成放射性藥物的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備領(lǐng)域。

更具體地，其涉及一種合成用于診斷和/或治療用途的基于肽的放射性藥物的自動(dòng)設(shè)備。

背景技術(shù)

眾所周知，放射代謝治療（radiometabolic?therapy）、或靶向放射治療（TRT）是非侵入性治療療法，可以通過(guò)使用放射性同位素標(biāo)記的生物分子選擇性照射具體靶組織。

所述治療的效果在于腫瘤細(xì)胞對(duì)放射性藥物的選擇性聚集，而在血液中和健康組織中具有放射性藥物的最低殘留，并且還具有在治療前和治療中可以活體監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)的所述藥物分布的優(yōu)點(diǎn)。

眾所周知，已有與相關(guān)受體系統(tǒng)在體內(nèi)外結(jié)合的很多肽的研究，以達(dá)到可以應(yīng)用其作為硬瘤的診斷和/或治療療法的放射性同位素標(biāo)記追蹤物的目的。

此外，作為放射性藥物的肽，已知這些肽必須用可絡(luò)合放射性核素的專(zhuān)用螯合物官能化，從而可使其嵌入肽的分子結(jié)構(gòu)中。螯合劑根據(jù)使用的具體放射性同位素的特定特征進(jìn)行選擇，例如，尺寸和配位結(jié)構(gòu)。

在肽類(lèi)的放射藥劑的發(fā)展中，由于特殊的核特性（半衰期、輻射類(lèi)型、伽馬射線和β粒子發(fā)射體）和豐富的配位化學(xué)，金屬放射性同位素被廣泛應(yīng)用（例如，^99mTc、¹¹¹In、⁶⁸Ga、⁹⁰Y和Lu¹⁷⁷）。

通常，用于診斷和/或治療用途的基于肽的放射性藥物的合成分為如下階段：

-與肽在適當(dāng)濃度混合的含有螯合物（龍膽酸、抗壞血酸、醋酸鹽類(lèi)等）的適當(dāng)緩沖液的挑選步驟；

-將所述緩沖的肽混合物與放射性核素混合的步驟；

-加熱步驟，其中持續(xù)時(shí)間和執(zhí)行溫度可根據(jù)使用的肽和螯合物的性質(zhì)改變；

-純化步驟，通過(guò)層析技術(shù)的裝置實(shí)施；

-獲得的放射性藥物的滅菌和質(zhì)量控制的步驟。

所述程序從含有有關(guān)放射性核素的溶液開(kāi)始，在醫(yī)院里手動(dòng)完成。

整個(gè)過(guò)程要求起始物質(zhì)的最高化學(xué)純度，所有放射性同位素中的大多數(shù)可能在不同生產(chǎn)和/或工作步驟中被污染，具有少量重金屬（如，F(xiàn)e、Cu、Pb）都可干擾肽的標(biāo)記。

為了形成放射性核素-螯合物-肽絡(luò)合物，由于金屬嵌入螯合物的動(dòng)力學(xué)上眾所周知的緩慢，需要在約100℃加熱所述組分的混合物幾分鐘；此外，為了所述絡(luò)合物保持穩(wěn)定，反應(yīng)pH需保持在最佳水平（接近5），因?yàn)樵谶^(guò)高的pH時(shí)所述組分形成不溶性氫氧化物脫離反應(yīng)，而在過(guò)酸性pH值時(shí)該螯合物不會(huì)正常工作。

因?yàn)槿绻荒芮‘?dāng)絡(luò)合到可被機(jī)體排泄的形式中，即使很小百分比的游離放射性同位素對(duì)患者也意味著嚴(yán)重的危險(xiǎn)，所以為了獲得具有盡可能高放射化學(xué)純度的產(chǎn)品，放射性核素-螯合物-肽絡(luò)合物的形成步驟需要最佳反應(yīng)條件。

而且，所述步驟需要持續(xù)保持高特異性標(biāo)記活性；由于考慮到與被標(biāo)記的分子數(shù)量相比,放射性原子的數(shù)量少，總是有大量的未標(biāo)記化學(xué)物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)與放射性核素-螯合物-肽組分形成結(jié)合位點(diǎn)。

在方法的最后，為了評(píng)估螯合物內(nèi)部的放射性核素的嵌入百分比和可能形成的不想要的副產(chǎn)品，獲得的放射藥劑的放射化學(xué)純度的質(zhì)量控制通過(guò)如放射HPLC和放射TLC等分析工具裝置實(shí)施，不然通過(guò)反向?qū)游龇蛛x法實(shí)施。

最后，在形成的化學(xué)物質(zhì)表征的最后，實(shí)施更簡(jiǎn)便的質(zhì)量控制，或者，如果經(jīng)恰當(dāng)驗(yàn)證，具有純化相的質(zhì)量控制可替代上述質(zhì)量控制。

由于放射性藥物必須滿足可注射性的要求，上述每個(gè)合成步驟必須在保證所得的放射性藥物的無(wú)菌和無(wú)熱原（apyrogenicity）的方式下實(shí)施，并且一般而言是符合放射性藥劑制備合格標(biāo)準(zhǔn)的（Standards?of?Good?Preparation?of?Radiopharmaceuticals）。

鑒于上述方法的復(fù)雜性，顯然地，在形成放射性藥物的任何步驟中，放射性化學(xué)家的微小失誤都可使合成方法的結(jié)果作廢，并因此引起所得放射性藥物的質(zhì)量衰減，無(wú)論如何其特征會(huì)是依靠單個(gè)操作者的手工操作進(jìn)行的標(biāo)記的產(chǎn)量的極小波動(dòng)。

根據(jù)國(guó)際輻射防護(hù)委員會(huì)（ICRP）的推薦規(guī)范中被意大利法律引用的立法法令第230/95號(hào)，可放射電離輻射的物質(zhì)在所述方法中的應(yīng)用還意味著對(duì)操作者和環(huán)境的健康風(fēng)險(xiǎn)，有必要提供充分的安全方案確保所述物質(zhì)有害效應(yīng)對(duì)員工的最低暴露以及環(huán)境中的最小分散。

制備用于硬瘤的放射性代謝療法的基于肽的放射性藥物的自動(dòng)設(shè)備已經(jīng)已知。