[發明專利]藥用物質、藥物組合物和制備它們的方法

無效

• 申請號: 201280020032.7
• 申請日: 2012-05-02
• 公開（公告）號: CN103501608A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: D.扎卡達斯;C.普里金;V.利奧塔
• 申請（專利權）人: 默沙東公司
• 主分類號: A01N43/38
• 分類號: A01N43/38;A61K31/40;C07D209/54
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;萬雪松

技術領域

本公開內容涉及包含丙型肝炎病毒(HCV)的抑制劑且具有有利性能的藥用物質、包含這樣的藥用物質的藥物組合物、制備這樣的藥用物質的方法、和用這樣的藥用物質治療丙型肝炎病毒感染的方法。

背景技術

在大量被感染的個體中，丙型肝炎病毒(HCV)感染是導致慢性肝病(諸如肝硬化和肝細胞癌)的主要健康問題。HCV感染的現行治療包括：單獨使用重組干擾素-α或將其與核苷類似物利巴韋林聯合使用的免疫療法。

一些病毒編碼的酶是治療干預的假定靶標，所述酶包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸殘基1-180)、解螺旋酶(NS3，全長)、NS3蛋白酶輔因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、鋅金屬蛋白(NS5A)和RNA依賴性的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-端結構域，并且被視作主要藥物靶標，因為它負責在NS3/4A位點處的分子內切割，并且負責在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B連接處的下游分子間加工。

美國專利號7,012,066描述了可用作HCV?NS3抑制劑且可用于治療HCV和由HCV感染造成的病癥的化合物。HCV非結構蛋白3?(NS3)絲氨酸蛋白酶的一種這樣的抑制劑是波普瑞韋。波普瑞韋具有化學名稱(1R,5S)-N-[3-氨基-1-(環丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-[2(S)-[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-3,3-二甲基-1-氧代丁基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2(S)-甲酰胺。波普瑞韋的結構是

美國專利號7,728,165、7,723,531、7,595,419、7,569,705、7,528,263、7,326,795、7,309,717和6,992,220；美國專利申請公開號US2011/0034705、US2010/0256393、US2010/0145069、US2010/0145013、US2010/0113821、US2009/0326244、US2008/0254128和US2008/0193518；以及國際專利申請公開WO2009/073380描述了用于制備這樣的化合物和/或用于制備含有這樣的化合物的藥物產品的方法，包括用于制備具有指定的物理屬性的藥物制劑顆粒的方法。美國專利號7,772,178描述了包含波普瑞韋的藥物制劑。每篇上述專利和公開的公開內容整體并入。

但是，持續需要用于制備含有化合物的藥用物質、組合物和制劑的改進的方法，所述化合物是在NS3/4A位點處的分子間切割的有效抑制劑。本公開內容滿足了該需要。

發明內容

波普瑞韋作為包封的固體劑型制備和銷售。波普瑞韋藥用物質是結構式I的化合物的非對映異構體的大約等量的混合物：

所述化合物具有5個手性中心，其中的4個在制備過程中受到控制。控制剩余的手性中心，以產生非對映異構體的大約1:1混合物。波普瑞韋非對映異構體混合物是無定形的。

作為固體劑型，溶出度在實現口服施用的生物利用度方面是一種重要的性能屬性。藥用物質的比表面積對波普瑞韋的溶出度具有顯著影響。它是為了確保波普瑞韋的令人滿意的體內溶出度而必須控制的一種關鍵的生理化學性質。

本發明涉及具有確定的比表面積的藥用物質、包含這樣的藥用物質的藥物組合物和用于制備這樣的藥用物質的方法。

在下面的描述、實施例和所附權利要求中進一步描述了本發明的其它實施方案、方面和特征，或者從下面的描述、實施例和所附權利要求會明白本發明的其它實施方案、方面和特征。

附圖說明

圖1是藥用物質分離方法的示意圖。

圖2是根據要求保護的發明，可用于制備漿的T形接管裝置的橫截面示意圖。

圖3是根據實施例3，根據要求保護的藥用物質分離方法，在蒸餾之前的藥用物質BET比表面積和蒸餾之后的藥用物質BET比表面積之間的關聯的圖示。

圖4是根據實施例3，在根據要求保護的藥用物質分離方法的加工過程中，BET比表面積的變化的圖示。

圖5是在表2中和在實施例3中提供的信息的圖示。

圖6是根據實施例10，在根據要求保護的藥用物質分離方法的加工過程中，藥用物質BET比表面積隨時間的圖示。

圖7A和7B解釋了通過實施例8的方法制備的波普瑞韋藥用物質的形態學。