[發(fā)明專利]制備萘啶的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280019994.0
• 申請(qǐng)日: 2012-05-11
• 公開（公告）號(hào): CN103649086A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·保羅;A·J·哈維;B·L·弗林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 生態(tài)學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61K31/4375;A61P25/22
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標(biāo)代理有限公司 11012
• 代理人: 王昭林

相關(guān)申請(qǐng)

本發(fā)明要求2011年5月12日提交的澳大利亞專利申請(qǐng)No.2011901791的權(quán)益，且該專利申請(qǐng)?jiān)诖送ㄟ^引用而全部并入。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及取代的1,8-萘啶化合物的合成。

背景技術(shù)

WO2008/046136(PCT/AU2007/001566)特別披露了下述一大類取代的1,8-萘啶化合物：

已經(jīng)表明這些化合物具有抗焦慮功效而無鎮(zhèn)靜劑副作用并且由此成為諸如安定（通常稱為Valium）等1,4-苯二氮類抗焦慮藥的有吸引力的藥物替代品。

雖然實(shí)驗(yàn)室規(guī)模（即，毫克量級(jí)）的1,8-萘啶的合成已經(jīng)相當(dāng)成功，但是已經(jīng)證實(shí)使用這樣的方法來生產(chǎn)大量（例如千克量級(jí)）的具體類別的1,8-萘啶面臨著挑戰(zhàn)。這引得本發(fā)明的發(fā)明人設(shè)計(jì)出新的放大方法來克服目前存在于現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷。本發(fā)明旨在消除這些缺陷以實(shí)現(xiàn)更大規(guī)模的1,8-萘啶的合成。

發(fā)明內(nèi)容

一方面，本發(fā)明提供了一種制備式（1）的化合物的方法：

其中Q為任選取代的含N雜環(huán)基或任選取代的含N雜芳基，并且Y為低級(jí)烷基；

所述方法包括下述步驟：

a）在足以獲得式（3）化合物的條件下，用酸活化劑、非親核堿、N,N-低級(jí)二烷基氨基丙烯酸低級(jí)烷基酯和低級(jí)烷基胺處理式（2）的化合物：

其中R為低級(jí)烷基，

b）還原來自步驟（a）的式（3）化合物的硝基以獲得式（4）化合物：

c）在足以獲得式（5）化合物的條件下，用2-茚滿酮和合適的還原劑處理來自步驟（b）的式（4）化合物：

d）使來自步驟（c）的式（5）化合物水解以獲得式（6）化合物；以及

e）在足以獲得式（1）化合物的條件下，使式（6）化合物與酸活化劑和QH反應(yīng)。

另一方面，本發(fā)明提供了用于制備式（3）化合物的方法：

其中Y和R獨(dú)立地為低級(jí)烷基；

所述方法包括：

a）在足以獲得式（2a）化合物的條件下，使式（2）化合物與氯化劑反應(yīng)：

b）用非親核堿和N,N-低級(jí)二烷基氨基丙烯酸低級(jí)烷基酯處理來自步驟a）的式（2a）化合物，以獲得式（2b）化合物：

其中R和R’獨(dú)立地為低級(jí)烷基；以及

c）在足以形成（3）的條件下，使來自步驟（b）的式（2b）化合物與低級(jí)烷基胺反應(yīng)。

又另一方面，本發(fā)明提供了式（2b）化合物及其鹽:

其中R和R’獨(dú)立地為低級(jí)烷基。

又另一方面，本發(fā)明提供了式（2c）化合物及其鹽：

再一方面，本發(fā)明提供了用于制備式（1）化合物的方法：

其中Q為任選取代的含N雜環(huán)基或任選取代的含N雜芳基，并且Y為低級(jí)烷基；

所述方法包括下述步驟：

a）在非親核堿的存在下于合適的溶劑中使式（6）化合物與酸活化劑反應(yīng)，并且在足以獲得式（1）化合物的條件下使獲得的產(chǎn)物與QH反應(yīng)；以及

b）通過用弱堿性溶液洗滌來提純來自步驟a）的式（1）化合物。

具體實(shí)施方式

在說明書全文及所附的權(quán)利要求中，除非上下文中另有要求，詞語“包括（comprises）”及其變型例如“comprises”、“comprising”將被理解為表示包括所聲稱的整體（integer）或步驟、或多個(gè)整體或步驟的組，但是也不排除任何其他的整體或步驟、或多個(gè)整體或步驟的組。

本發(fā)明是基于下述發(fā)現(xiàn)：通過使用本文中所示出的新的先進(jìn)方法，能高效地且對(duì)高收率有益地制備千克量級(jí)的如本文中所描述的式（1）化合物，該方法從化學(xué)效率和試劑安全性而言使大規(guī)模的化合物的生產(chǎn)成為可能。

本文中單獨(dú)使用或組合使用的術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和烴基。術(shù)語“低級(jí)烷基”是指含有一至六個(gè)碳原子的這樣的基團(tuán)，例如甲基（“Me”）、乙基（“Et”）、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等等。