[發(fā)明專利]制備萘啶的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280019994.0
• 申請(qǐng)日: 2012-05-11
• 公開（公告）號(hào): CN103649086A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·保羅;A·J·哈維;B·L·弗林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 生態(tài)學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61K31/4375;A61P25/22
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標(biāo)代理有限公司 11012
• 代理人: 王昭林

1.一種制備式（1）化合物的方法：

其中Q為任選取代的含N雜環(huán)基或任選取代的含N雜芳基，并且Y為低級(jí)烷基；

所述方法包括下述步驟：

a）在足以獲得式（3）化合物的條件下，用酸活化劑、非親核堿、N,N-低級(jí)二烷基氨基丙烯酸低級(jí)烷基酯和低級(jí)烷基胺處理式（2）化合物：

其中R為低級(jí)烷基，

b）還原來自步驟（a）的式（3）化合物的硝基以獲得式（4）的化合物：

c）在足以獲得式（5）化合物的條件下，用2-茚滿酮和合適的還原劑處理來自步驟（b）的式（4）化合物：

d）使來自步驟（c）的式（5）化合物水解以獲得式（6）化合物；以及

e）在足以獲得式（1）化合物的條件下，使（6）與酸活化劑和QH反應(yīng)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟a）中的所述酸活化劑為亞硫酰氯，并且所述反應(yīng)在氯化物溶劑中進(jìn)行。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：所述氯化物溶劑為氯仿，并且所述方法包括用約2-4當(dāng)量的亞硫酰氯處理式（2）化合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：反應(yīng)在催化量的DMF的存在下進(jìn)行。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：所述非親核堿為三乙胺（TEA）。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：所述N,N-低級(jí)二烷基氨基丙烯酸低級(jí)烷基酯為N,N-二甲基氨基丙烯酸乙酯。

7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于：用約4摩爾當(dāng)量的TEA和約1.8摩爾當(dāng)量的N,N-二甲基氨基丙烯酸乙酯處理式（2b）化合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：所述低級(jí)烷基胺為乙胺。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于：所述乙胺以大約70wt%的乙胺水溶液形式提供。

10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于：式（2b）化合物與低級(jí)烷基胺的摩爾比為約1:2.5。

11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：所述還原硝基的步驟包括使式（3）化合物經(jīng)選自Fe或連二亞硫酸鈉的合適的還原劑還原，或者使用鈀（Pd）或雷尼鎳作為催化劑對(duì)式（3）化合物加氫。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于：所述還原步驟包括使用Pd/C作為催化劑的加氫。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于：在大氣壓或介于約1.8-2.4kg/cm²的壓力下進(jìn)行加氫。

14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：步驟（c）以單罐反應(yīng)進(jìn)行。

15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：步驟（c）中的還原劑為含硼還原劑，所述含硼還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰、吡啶硼烷、甲基吡啶硼烷、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷和叔丁胺硼烷。

16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：步驟（c）在含有用作共溶劑的低級(jí)羧酸的有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行。

17.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：步驟（c）以首先形成亞胺的兩步法進(jìn)行。

18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：用約1-2.5摩爾當(dāng)量的2-茚滿酮處理步驟（b）中的式（4）化合物。

19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于：采用相對(duì)于式（4）化合物為約1-1.6摩爾當(dāng)量的所述還原劑。

20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的方法，其特征在于：反應(yīng)在含有乙酸（AcOH）和選自乙醇、甲醇、THF、二氯甲烷（DCM）和1,2,-二氯乙烷（DCE）中的溶劑的溶劑體系中進(jìn)行。