[發明專利]作為MGLUR5的正變構調節劑的乙炔基衍生物

有效

• 申請號: 201280019903.3
• 申請日: 2012-04-23
• 公開（公告）號: CN103492373A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 喬治·耶施克;西內塞·若利多;洛塔爾·林德曼;海因茨·施塔德勒;埃里克·維埃拉
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;C07D403/04;A61K31/44;A61K31/4406;A61K31/506;A61K31/501;A61K31/55;A61P25/18;A61P25/28;A61P25/30
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 賀衛國;柳春琦

本發明涉及式I的乙炔基衍生物

其中

X是N或C-R，其中R是氫或鹵素；

G是N或CH；

條件是G或X中最多一個可以是氮；

R¹是苯基或吡啶基，其任選被鹵素取代；

R²是氫，低級烷基，羥基，低級烷氧基或C(O)O-芐基；

R³，R^3’，R⁴，R^4’，R⁶，R^6’彼此獨立地為氫或低級烷基；

或者R⁶和R⁴可以與它們連接的碳原子一起形成C_4-6-環烷基環，前提是m是0并且n是1或2；

R⁵是氫或低級烷基；

n是0，1或2；

m是0或1；條件是n和m不同時是0；

或涉及它們的藥用酸加成鹽，外消旋混合物，或其對應的對映體和/或旋光異構體和/或立體異構體。

現已經驚奇地發現通式I的化合物是代謝型谷氨酸受體亞型5(mGluR5)的正變構調節劑(PAM)。

在中樞神經系統(CNS)中，通過由神經元發出的神經遞質與神經受體的相互作用發生刺激的傳遞。

谷氨酸是大腦中的主要興奮性神經遞質，并且在多種中樞神經系統(CNS)功能中具有獨特的作用。谷氨酸依賴性刺激物受體分成兩個主要的類別。第一個主要類別，即離子型受體，其形成配體控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體(mGluR)屬于第二個主要類別，而且還屬于G-蛋白偶聯受體家族。

目前，已知這些mGluR有八個不同的成員，并且這些成員中的一些甚至還有亞型。根據它們的序列同源性、信號轉導機制和激動劑選擇性，這八種受體可以細分成三個亞組：

mGluR1和mGluR5屬于I組，mGluR2和mGluR3屬于II組，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于III組。

屬于第一組的代謝型谷氨酸受體的配體可以用于治療或預防急性和/或慢性神經障礙諸如精神病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默病、認知障礙和記憶缺失，以及慢性和急性疼痛。

就此而言其他可治療的適應證是：由分流手術或移植物導致的腦功能受限，腦血供不良，脊髓損傷，頭部損傷，由妊娠導致的缺氧，心臟停搏和低血糖。更多的可治療的適應證是缺血，亨廷頓舞蹈癥，肌萎縮側索硬化(ALS)，由AIDS導致的癡呆，眼損傷，視網膜病變，特發性帕金森病(idiopathic?parkinsonism)或由藥物導致的帕金森病以及導致谷氨酸缺乏功能的病況，諸如例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮(nicotine?addiction)、阿片成癮、焦慮癥、嘔吐、運動障礙和抑郁癥。

完全或部分由mGluR5介導的病癥是例如，神經系統的急性、創傷性和慢性退行性過程，諸如阿爾茨海默病，老年性癡呆，帕金森氏病，亨廷頓舞蹈癥，肌萎縮側索硬化和多發性硬化，精神病諸如精神分裂癥和焦慮癥，抑郁癥，疼痛和藥物依賴(Expert?Opin.Ther.Patents(2002)，12(12))。

用于開發選擇性調節劑的一種新的途徑是鑒定通過變構機制起作用的化合物，其通過與高度保守的正構結合位點不同的位點結合來調節受體。最近已經出現了作為提供此引人注目的替代方式的新型藥物實體的mGluR5的正變構調節劑。正變構調節劑記述例如在WO2008/151184，WO2006/048771，WO2006/129199和WO2005/044797以及在Molecular?Pharmacology(分子藥理學)，40，333-336，1991；The?Journal?of?Pharmacology?and?Experimental?Therapeutics(藥理學和實驗治療學雜志)，Vol?313，No.1，199-206，2005中。