[發明專利]保護基所結合的羥基的脫保護方法

在審

• 申請號: 201280018337.4
• 申請日: 2012-04-19
• 公開（公告）號: CN103492349A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 石橋雄一郎;松村靖
• 申請（專利權）人: 旭硝子株式會社
• 主分類號: C07C27/00
• 分類號: C07C27/00;C07C29/10;C07C31/125;C07D405/06;C07B51/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 馮雅

技術領域

本發明涉及對被叔丁基二甲基甲硅烷基保護的醇化合物高效地進行脫保護的方法。

背景技術

以往，在進行各種有機合成反應時，經常會將原料化合物中的醇羥基保護為惰性的形態。通常，“保護”通過使統稱為保護基的化合物直接結合于欲惰性化的醇羥基來進行。所需的反應結束后，通過利用適當的反應將羥基所結合的化合物除去，從而使被保護的羥基以原來的狀態游離。該操作即“脫保護”。

作為在比較溫和的條件下能保護或脫保護的保護基，已知有叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS基)。

作為用TBS基進行保護的方法，已知有使叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑與醇在室溫、二甲基甲酰胺溶劑中作用的方法，及使叔丁基二甲基氯硅烷和硫化鋰與醇在室溫、乙腈溶劑中作用的方法等，能在溫和的條件下容易地轉化為TBS醚。這里，TBS醚是指由叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS基)保護的醇。

TBS醚在堿性條件下穩定，在與醇鹽或烯醇鹽、氫化鋁鋰等親核試劑，及正丁基鋰或格氏試劑、六甲基二硅基胺基鋰等有機金屬化合物，鉻酸等氧化劑等的反應中也呈惰性，所以可以在醛醇縮合反應(Aldol?Reaction)、維蒂希反應、斯文氧化等的反應中作為醇保護基而廣泛使用。特別是作為天然物及其衍生物、中間體等中對酸不穩定的化合物的保護基極為有用。作為天然物，可例舉β-內酰胺及大環內酯等抗生素、前列腺素及白細胞三烯等脂質關聯物質、核酸及糖類、紫杉烷類及Furaquinocin(日文：フラキノシン)類等抗癌劑、銀杏內酯、水螅毒素等，多用于這些天然物的衍生物及中間體等。

關于TBS基的脫保護方法，非專利文獻1中進行了匯總。TBS基的通常的脫保護方法大致可分為采用氟化物離子的方法和采用酸(布朗斯臺德酸、路易斯酸)的方法。作為除此以外的方法，雖然報告了使用N-溴代丁二酰亞胺及二異丁基氫化鋁、鈀絡合物的例子，但均不是具有基質通用性的方法。

作為采用氟化物離子的脫保護方法，可例舉使用氫氟酸的方法，使用吡啶·nHF或三乙胺·nHF等氟化氫的胺絡合物的方法，使用氟化銫、氟化鉀、硼氟化鋰(LiBF₄)、氟化銨等無機鹽的方法，使用四丁基氟化銨(TBAF)等有機鹽的方法。但是，氫氟酸的毒性高，因此不容易操作。氟化氫的胺絡合物與氫氟酸相比雖然安全性較高，但仍存在氟化氫游離的危險性，且作為脫保護劑的能力比氫氟酸低，價格也高。無機的氟化物鹽在脫保護通常所用的有機溶劑中的溶解度低，因此作為脫保護劑的能力也不足。

四丁基氟化銨(TBAF)在安全性、有機溶劑中的溶解度、作為脫保護劑的能力方面與其他具有氟化物離子的脫保護劑相比較優異，所以頻繁被用于TBS基的脫保護。

但是，如果使用TBAF，則反應后會殘存大量的銨鹽，為了將其除去而需要添加水進行萃取清洗。該操作在特別是大規模的制造時會成為非常繁雜的工序，所以不適于大規模的制造。為了避免脫保護后的萃取清洗工序，非專利文獻2中在將醇羥基用TBAF脫保護后，在反應液中添加離子交換樹脂和碳酸鈣而使TBAF及其他銨鹽與離子交換樹脂進行離子結合，進行過濾，由此來除去銨鹽。但是該方法中，需要進行過濾來代替萃取清洗工序。

此外，TBAF是堿性化合物且氟化物離子具有親核性，所以具有無法用于與對堿性條件弱的化合物或親核試劑發生反應的化合物的缺點。TBAF還具有難以對立體混合的TBS醚進行脫保護的性質，因此在例如仲醇的TBS醚的脫保護時常常需要高溫、長時間。