[發明專利]一種制備2-乙氧基-1-((2′-((羥氨基)亞氨基甲基)聯苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其酯的方法

有效

• 申請號: 201280018299.2
• 申請日: 2012-03-05
• 公開（公告）號: CN103476758A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: S·雷達
• 申請（專利權）人: 贊蒂瓦有限合伙公司
• 主分類號: C07D235/26
• 分類號: C07D235/26
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 陳建芳;閻娬斌

技術領域

本發明涉及一種制備2-乙氧基-1-((2′-((羥氨基)亞氨基甲基)聯苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其酯(I)的改良方法，

其中R為H或(非)分支C₁-C₄烷基、ArCH₂、Ar₂CH、或Ar₃C，其中Ar為(未)取代苯基，所述羧酸及其酯為合成阿齊沙坦(II)(azilsartan(II))的適宜中間物，阿齊沙坦(II)為一種AT1受體中的血管緊張素II的有效拮抗劑，其以前藥阿齊沙坦奧美沙坦酯(III)(azilsartan?medoxomil(III))的形式用于治療高血壓。

背景技術

根據公開專利(美國專利5,583,141和EP0,520,423)，由起始的1-((2′-氰基聯苯基-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯(IVa)制備阿齊沙坦(II)。此化合物(Iva)為一種熟知的合成坎地沙坦(candesartan)的中間物，先通過與由鹽酸羥胺原位形成的羥胺的反應轉化成2-乙氧基-1-((2′-((羥氨基)-亞氨基甲基)聯苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)，然后轉化為2-乙氧基-1-((2′-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基)聯苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯(Va)，由此(Va)通過皂化反應得到阿齊沙坦(II)。

在上述專利中，將腈(IVa)轉化成偕胺肟(Ia)是通過與鹽酸羥胺反應原位產生的羥胺及甲醇鈉在DMSO中在溫度90℃下加熱四小時達成，所報道的化合物(Ia)的得率為90％。在近期的出版物中，相同作者(Kohara?Y.，Imamiya?E.，Kubo?K.，Wada?T.，Inada?Y.，Naka?T.：Bioorg.Med.Chem.Lett.1995，5(7)，1903-1908；Kohara?Y.，Kubo?K.，Imamiya?E.，Wada?T.，Inada?Y.，Naka?T.：J.Med.Chem.1996，39(26)，5228-5235)通過三乙胺產生了羥胺并在溫度75℃下進行反應。此次，所報道的反應時間為15小時；在反應混合物被水稀釋后，通過乙酸乙酯萃取后，得到以有機溶液形式的粗產物，經稀釋的鹽酸再一次洗滌后，使所得到的鹽酸偕胺肟(Ia)的水溶液堿化，并利用乙酸乙酯反萃取，處理后，以55％得率得到偕胺肟(Ia)。

發明內容

本發明提供了一種新的制備2-乙氧基-1-((2′-((羥氨基)亞氨基甲基)聯苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其酯(I)的有效方法。此化合物為合成阿齊沙坦的重要中間物。

該方法由式(IV)化合物與羥胺水溶液的反應組成。

以高得率制得產生的式(I)化合物，此制法減少了不需要產物的形成。

具體實施方式

本發明涉及一種新的制備2-乙氧基-1-((2′-((羥氨基)亞氨基甲基)聯苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其酯(I)的有效方法，其中R為H或(非)分支C₁-C₄烷基、ArCH₂、Ar₂CH、或Ar₃C，其中Ar為(未)取代苯基。此化合物為合成阿齊沙坦的重要中間物。

此方法由式(IV)化合物

與羥胺水溶液在極性非質子溶劑中的反應組成。以高得率制得產生的式(I)化合物，此制法抑制了不需要產物的形成，尤其式(VI)化合物的形成，

其中R如上定義。

對于此反應，羥胺水溶液的使用濃度為20至80重量％，在優選實施方案中，溶液濃度為40-60重量％。擬使用的極性非質子溶劑包括二甲亞砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、1-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，1，3，3-四甲基脲(TMU)、1，3-二甲基咪唑啉-2-酮(DMI)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、六甲基磷酰胺(HMPA)、或其混合物，或與其它溶劑的可能的混合物。在一個優選實施方案中，使用DMSO或NMP。反應在40至100℃范圍內的溫度下、優選在50-90℃范圍內的溫度下進行。