[發明專利]HIV gp-120變體的快速選擇方法

有效

• 申請號: 201280016904.2
• 申請日: 2012-02-24
• 公開（公告）號: CN103459410A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 瑪麗亞·埃洛伊薩·尤斯特埃蘭斯;維克托·桑切斯梅里諾;卡羅琳娜·費雷拉
• 申請（專利權）人: 埃斯特韋實驗室有限公司;私人艾滋病研究基金會-銀行
• 主分類號: C07K14/16
• 分類號: C07K14/16;A61K39/21;G01N33/569;G01N33/68;C12N15/10
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 彭鯤鵬;盧蓓

技術領域

本發明涉及可引發高中和抗體(neutralizing?antibody，nAb)活性的免疫原的快速選擇方法。本發明公開并舉例說明了nAb活性增強的這些免疫原的幾個實例。特別地，本發明公開了針對HIV-1Env表位的抗體親和力增強的免疫原。

背景技術

據估計，自1982年以來全世界已有多于6千萬人感染了人免疫缺陷病毒。在相同時間范圍中這些感染個體中有近一半死于所產生的獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired?Immunodeficiency?Sydrome，AIDS)。雖然最近病毒傳播似乎已到達穩定階段，但是據報道在2009年仍有250萬例HIV新感染。HIV仍然是主要的公共健康問題。參見UNAIDS，2010Report?on?the?global?AIDS?epidemic。

HIV-1是迄今為止描述的遺傳多樣性最大的病毒病原體之一。HIV-1系統樹有三個主要分支，M(主要)、N(新型)和O(離群)組。M組病毒是最廣泛的，占全球感染的多于99％。主要基于短的env(包膜)基因序列，該組目前被分為九種不同的遺傳亞型或分支(clade)(A至K)。參見McCutchan?F，AIDS2000；14(S3)：S31-S44和Robertson?D等，Science2000；288：55-56。

Env是變異性最大的HIV-1基因，在分支之間有多至35％的序列多樣性，分支內有多至20％的序列多樣性，并且在單個感染者中有多至10％的序列多樣性。參見Kuiken?C等，AIDS1996；10：31-37和Shankarappa?R等，J.Virol.1999；73：10489-10502。分支B在歐洲、美國和澳大利亞占主導地位。參見Kuiken?C等，AIDS1996；Am.J.Epidemiol.2000；152：814-822。分支C常見于非洲南部、中國和印度并且目前在全世界感染了比任何其他分支都更多的人。參見McCutchan，2000(見上文)。在非洲中部和東部以分支A和D為主。

然而，由于常見的共流行病毒(co-circulating?viruse)之間的混合導致了分支間(interclade)的重組體，所以許多病毒難以歸類至分支。參見Heyndrickx?L等，J.Virol.200；74：363-370和McCutchan?F等，Virology1999；254：226-234。一些重組形式事實上產生了重要的流行品系，稱為流行重組形式(circulating?recombinant?form，CRF)。這些CRF中最常見的兩種是在泰國發現的CRF01(AE)(其最初被歸類為分支E，但是后來發現僅env是分支E而基因組的其他部分是分支A)，和非洲西部常見的AG重組形式CRF02。參見Robertson，2000(見上文)。在全球，分支A至D以及CRF01AE和CRF02AG重組體占全球感染的多于90％。

針對病毒包膜蛋白(Env)的中和抗體(nAb)是通過阻斷易感細胞感染的針對HIV-1暴露的第一道獲得性免疫防線。參見Kwong?P等，Nature1998；393：648-659；Moore?J等，J.Virol.1994；68：469-484；Moore?P等，J.Virol.1996；70：1863-1872和Parren?P等，AIDS1999；13：S137-S162。疫苗針對多種病毒的效力歸因于其引發nAb的能力。參見Burton?D，Nat.Rev.Immunol.2002；2：706-713和Zinkerangel?R等，Adv.lmmunol.2001；79：1-53。然而，盡管付出了巨大的努力，但是關于開發有效HIV-1免疫原進展有限。參見Burton，2002(見上文)；McMichael?A，Hanke?T，Nat.Med.2003；9：874-880和Moore，1996(見上文)。這些免疫原的設計需要鑒定能夠引起更好的nAb應答的表位。遺憾的是，到目前，開發引發廣泛nAb應答的免疫原的所有嘗試都失敗了。

因此，本領域需要能夠引起更好的nAb應答的新HIV-1免疫原。

發明內容