[發明專利]長效肽類似物

有效

• 申請號: 201280016897.6
• 申請日: 2012-04-05
• 公開（公告）號: CN103458916A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 許曉瑜;張嘉琳
• 申請（專利權）人: 小利蘭·斯坦福大學托管委員會
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61K38/00
• 代理公司: 北京弘權知識產權代理事務所(普通合伙) 11363
• 代理人: 榮文英;郭放

背景技術

生理學的許多方面，例如饑餓、應激反應和生殖都依賴于控制的激素平衡。這種平衡能夠響應于內部和外部刺激。例如，垂體前葉的激素分泌在很大程度上受到下丘腦的控制，下丘腦是恰位于垂體前葉上方的大腦區域。已知下丘腦神經元通過在腦垂體中產生特定激素的特定細胞組制造并釋放刺激或抑制該特定激素分泌的肽因子。

不同的下丘腦釋放肽在調節不同垂體前葉激素（例如GH、ACTH、TSH、LH和FSH）的分泌中是重要的。然而，垂體前葉釋放的催乳素（或催乳激素）的調節更加復雜，并且涉及來源于下丘腦和垂體中葉的刺激因子（參見Laudon等人(1990)Endocrinology126:3185-3192;Ben-Jonathan和Hnasko(2001)Endocr.Rev.22:724-763）。盡管已經很好地證明了垂體中葉在調節催乳素分泌中的作用，并且中葉和后葉對于由哺乳和雌二醇誘導催乳素釋放增加是必不可少的，但來自中葉的催乳素釋放因子的確認仍然有待表征（Allen等人(1995)Endocrinology136:3093-3099）。

垂體降鈣素受體樣受體（CRLR）與催乳素釋放有關（Meeran等人1997.J.Clin.Endocrinol.Metab.82:95-100），但缺少與大腦中降鈣素基因相關肽（CGRP）結合位點重疊的降鈣素基因相關肽（CGRP）表達譜（Kruger1988.Brain?Res.463:223-244）。最初作為鈣平衡必須的多肽激素分離的降鈣素屬于一組肽類激素，包括CGRP、βCGRP、腎上腺髓質素（ADM）和胰淀素（Eto(2001)肽22:1693-1711）。這些組織特異性肽是用于在血管和呼吸系統中維持體內穩態的重要內分泌和神經分泌整合子（integrator）。

這些肽的生物學作用經由與兩種緊密相關的II型G蛋白偶合受體（GPCR）（即，降鈣素受體和CRLR結合而介導（Christopoulos等人(1999)Mol.Pharmacol.56:235-242;Poyner等人(2002)Pharmacol.Rev.54:233-246）。盡管降鈣素受體是降鈣素作用的主要調節子，但其也結合胰淀素。最近的克隆和功能性研究已經表明，CGRPs、ADM與CRLR和三種受體活性調節蛋白（RAMP）的不同組合發生相互作用，并且胰淀素以較小的程度與CRLR和三種受體活性調節蛋白（RAMP）的不同組合發生相互作用；參見McLatchie等人(1998)Nature393:333-339。

許多細胞表達多種RAMP。需要降鈣素受體樣受體（CRLR）和受體活性調節蛋白（RAMP）的共表達以生成降鈣素基因相關肽（CGRP）和腎上腺髓質素（ADM）的功能性受體。RAMP和CRLR之間的異質二聚體形成對于適當的細胞表面靶向以及CGRP和ADM受體的藥理學特性是必不可少的。RAMP家族包含三個成員（RAMP-1、RAMP-2和RAMP-3），其共有少于30%的序列同一性，但卻是常見的拓撲組織（common?topological?organization）。它們是小的固有膜蛋白（預期大小：Mr14,000-17,000），具有大的細胞外N末端（～100個氨基酸）、單個跨膜結構域和非常短的細胞內結構域（10個氨基酸）。RAMP1與CRLR的共表達導致形成CGRP受體，而RAMP2和RAMP3促進ADM受體的表達。當降鈣素受體與RAMP1共表達時，其提供CGRP/胰淀素受體，而當降鈣素受體與RAMP3共表達時，其提供胰淀素受體。

利用αCGRP、ADM或胰淀素缺陷的突變小鼠進行的研究表明，在不同的系統中，CRLR對于心血管形態發生、感覺神經傳遞、炎癥反應、疼痛行為和葡萄糖穩態是很重要的。因此，通過受體結合特異性和個別配體的組織表達譜來確定該家族中肽的生理功能。

肽類激素是臨床應用和治療開發中很感興趣的，包括高血壓的治療和心血管內穩態的維持。除了這些作用之外，催乳素釋放因子的識別也是人們感興趣的。盡管催乳素在哺乳動物妊娠期和哺乳期內十分重要并且與乳腺發育和促進乳汁合成有關，但迄今為止特異性催乳素釋放激素仍然是未知的。

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