[發明專利]與心血管成像相關的材料及方法

有效

• 申請號: 201280016618.6
• 申請日: 2012-02-08
• 公開（公告）號: CN103491983A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 勒內·博特納里;阿爾季斯蒂斯·菲尼卡里斗
• 申請（專利權）人: 倫敦王室學院
• 主分類號: A61K49/14
• 分類號: A61K49/14;A61K49/00;C07K7/06;C07K7/08
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 余剛;張英

技術領域

本發明涉及與斑塊成像相關的材料和方法，并且更具體地，涉及使用能夠對斑塊成像的試劑對心血管斑塊成像以評估斑塊負荷和不穩定性、疾病進展和對治療的反應。

背景技術

在西方國家，急性心肌梗塞（AMI）和中風依然是死亡和患病的主要原因。AMI主要由不穩定的/脆弱的動脈粥樣硬化斑塊的破裂或蝕損引起。生物學過程的復雜群與斑塊進展和去穩定作用有關，包括內皮機能障礙、炎癥、新血管形成、向外重新塑造以及細胞外基質解體。類似地，主動脈瘤的發展和破裂被看成是炎癥和基質退化的結果。

由于期望能夠分辨可能破裂/蝕損的斑塊，對斑塊負荷和不穩定性的評估、疾病進展和對治療反應的評估已成為本領域的研究主題。使用冠狀血管造影術的早期研究（限于冠狀血管壁的間接可視化的技術）已經在疾病的程度、疾病進展和相關聯的心血管死亡率之間建立聯系。開發了血管內超聲（IVUS）和光學相干性斷層攝影術從而以高空間分辨率對血管壁成像，能夠精確量化斑塊負荷。然而，這些技術的侵入本性預先排除在大量病人群體中篩選和隨后研究之外。已經將疾病負荷和進展建立為不利結果的獨立的預測指標。已經顯示FDG-PET與斑塊巨噬細胞含量，以及與脆弱斑塊的成像特征（包括在IVUS上的斑塊透聲（echolucency）、在MR上的斑塊出血和富脂斑塊，以及對巨噬細胞特異性的CT造影劑的攝取有關。

分子磁共振成像（MRI）是非侵入性技術，允許可視化體內的生物學標記物。因為與其他臨床分子成像方式相比可實現顯著地更高的空間分辨率，它非常適合用于評估相對薄的動脈血管壁。作為舉例，WO2007/05491公開將酰肼結合物用作斑塊成像的MRI試劑。然而，即使已在高弛豫造影劑的設計方面取得進步，但是與正電子發射斷層掃描術、單光子發射計算機斷層掃描術和光學成像相比，靈敏度依舊是分子MRI的主要限制因素。

動脈斑塊中彈性蛋白和原彈性蛋白的存在已成為研究的主題。Krettek等人（1）描述與無疾病的動脈相比，人的粉瘤和腹部主動脈瘤中的原彈性蛋白增加。他們還指出巨噬細胞可能是原彈性蛋白的來源。Xu等人（2）描述原彈性蛋白表達與泡沫細胞病變的發展密切相關。Akima等人（3）描述富含脂質及破裂的斑塊中彈性蛋白mRNA處于高水平而彈性蛋白處于低水平。

已經以不同方式接近原彈性蛋白和彈性蛋白的可視化；Kozel等人（4）利用標有染料的抗體來可視化細胞中的彈性蛋白，并且Starcher等人（5）描述針對在原彈性蛋白而不是彈性蛋白上的表位的抗體。WO2011/005322（6）描述了用于對富含彈性蛋白的組織成像的化合物。

已經使用其他的結合物來檢測血管損傷。在美國5972890（7）中，建議肽標記的結合物用于結合至血管損傷的位置。美國4877599（8）描述在兔子中，使用針對結合至I-125的人彈性蛋白的抗體。

因此，在本領域內，對于提供斑塊成像的進一步的方法依舊存在需求，尤其是對于評估斑塊是否有破裂/蝕損的傾向。

發明內容

廣義來說，本發明是基于以下發現：與穩定斑塊相比較，處于破裂或侵蝕風險下的脆弱斑塊具有增加的原彈性蛋白含量，并且能夠特異性地結合至原彈性蛋白的成像劑能用于斑塊成像，例如用于評估斑塊負荷和不穩定性、疾病進展和/或對治療的反應?？商鎿Q地或另外地，基于在此公開的結果（其顯示與穩定的斑塊相比較，在不穩定斑塊中賴氨酰氧化酶活性降低），本發明包括使用賴氨酰氧化酶作為不穩定斑塊的標記物。不希望受任何特定理論的約束，這些發現是連接的，因為賴氨酰氧化酶是負責交叉原彈性蛋白以產生成熟彈性蛋白的酶。因此，本發明提供一種方法，該方法利用新型原彈性蛋白特異性造影劑和/或用于檢測賴氨酰氧化酶的存在、數量或活性的成像劑來改善不穩定有破裂傾向的斑塊的檢測，因此可以在此類高風險病人群體中更好地引導治療。

在血管壁中，彈性蛋白扮演重要的結構角色，但也有生物學信號發送功能。幾種病理學刺激可負責觸發動脈粥樣硬化的彈性蛋白生成（elastogenesis），導致在斑塊發展過程中彈性蛋白含量的顯著增加。不成熟彈性纖維可代表用于招募前炎性細胞的致動脈粥樣化的刺激。斑塊內彈性蛋白含量的成像定量改變可產生針對單獨評估斑塊負荷的補充信息，特別地，如應當指明的，基于其相對的彈性蛋白含量，人動脈粥樣硬化斑塊可以潛在地分化為纖維亞型和動脈粥樣化亞型。

因此，在第一方面，本發明提供一種用于斑塊成像的結合物，其包括原彈性蛋白特異性結合劑或賴氨酰氧化酶特異性結合劑，其中，結合劑連接至成像探針。