[發明專利]包含胺化合物的藥物制劑

無效

• 申請號: 201280015251.6
• 申請日: 2012-01-31
• 公開（公告）號: CN103442697A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: A.納蘭;V.M.拉奧;D.S.德賽
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司;阿斯利康英國有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/28;A61K31/155;A61K31/40
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 封新琴

技術領域

本發明涉及包含胺化合物的固體、半固體或液體制劑，所述胺化合物可在制備過程中和/或在貯存期防止或減少甲酸和/或甲酰基物質在所述劑型中的產生。本發明制劑可在制備過程中和/或在貯存期防止或減少N-甲酰基雜質的形成(和明膠交聯)。

背景技術

沙格列汀(saxagliptin)是一種當前用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑且以商品名銷售。

已經使用活性包衣法開發出沙格列汀片(2.5mg和5mg)。在該方法中，惰性片芯用三層由pH調節的以為基礎的包衣混懸液進行膜包衣。第一層形成密封包衣且含有白色；第二層含有沙格列汀和白色；且第三外部層含有具有任選顏色的以區分不同的強度。

另外，已經使用相同的活性包衣法通過用Met?IR或Met?XR片芯代替惰性片芯而開發出沙格列汀與鹽酸二甲雙胍立即釋放(Met?IR)和延長釋放(Met?XR)片的固定劑量組合(FDC)片。FDC片旨在通過在單一片劑中提供具有不同作用模式的兩種藥物而改善患者順應性。

圖1顯示了沙格列汀降解的一對反應路線。就片劑形式而言，沙格列汀經由分子內環化而降解以形成環狀脒(CA)，這參見WO2005/117841。將沙格列汀及白色配制成第二包衣層，這減少了CA(及其反應產物DKP)的形成。然而，本發明人已經確定在制備第二包衣層的過程中觀察到N-甲酰基加成物(NFA)雜質。沙格列汀中的伯胺通過沙格列汀與甲酰基化物質諸如甲酸、甲酸酯、甲酸酯(鹽)、甲酸酐和/或甲醛反應而發生甲酰基化。因此，需要防止或減少沙格列汀在制備過程中及在貯存期的降解。

發明內容

本發明提供包含胺化合物的制劑，所述胺化合物可防止或減少活性藥物成分中的伯氨基和/或仲氨基形成NFA。具體地，本發明制劑可防止或減少沙格列汀在制備過程中和/或在貯存期發生甲酰基化。

在一個方面，本發明提供固體、半固體和液體制劑，所述制劑包含至少一種胺化合物及含有伯胺或仲胺的活性藥物成分。本發明制劑可防止或減少所述活性藥物成分與甲酰基化物質諸如甲醛、甲酸和/或其衍生物在制備過程中和/或在貯存期發生反應，由此防止或減少甲酰基雜質諸如NFA。本發明固體和半固體制劑包括但不限于片劑、備用顆粒劑(stock?granulation)和膠囊劑。本發明液體制劑包括但不限于以下包衣配制物，所述包衣配制物傾向于例如在制備過程中發生或促進甲醛、甲酸和/或其衍生物的形成。

在另一個方面，本發明提供片劑，所述片劑含有被活性包衣層所包圍的片芯。所述片芯可為惰性的或可含有一種或多種抗糖尿病劑。所述片芯被包含活性藥物成分及包衣物質和胺化合物諸如甘氨酸的活性包衣層所包圍，所述活性藥物成分為伯胺或仲胺。

在另一個方面，本發明提供片劑，所述片劑含有包覆有三層的片芯。所述片芯可為惰性的或可含有一種或多種抗糖尿病劑。第一層包覆所述片芯且包含包衣物質和任選的胺化合物諸如甘氨酸。第二層包覆所述第一層且包含活性藥物成分及包衣物質和胺化合物諸如甘氨酸，所述活性藥物成分為伯胺或仲胺。第三層包覆所述第二層且包含包衣物質和任選的胺化合物諸如甘氨酸。

在另一個方面，本發明提供立即釋放片劑和延長釋放片劑。片芯包含抗糖尿病劑和三層包衣。第一層包覆所述片芯且包含包衣物質和任選的胺化合物諸如甘氨酸。第二層包覆所述第一層且包含活性藥物成分及包衣物質和胺化合物諸如甘氨酸，所述活性藥物成分為伯胺或仲胺。第三層包覆所述第二層且包含包衣物質和任選的胺化合物諸如甘氨酸。

在另一個方面，本發明提供制備固體、半固體和液體制劑的方法，所述制劑防止或減少以下活性藥物成分發生N-甲酰基化，所述活性藥物成分為伯胺或仲胺，所述方法包括將胺化合物諸如甘氨酸加到所述制劑中。

在另一個方面，本發明提供防止或減少甲酸在固體、半固體或液體制劑中形成的方法，所述方法包括將胺化合物諸如甘氨酸加到所述制劑中。

附圖說明

圖1顯示了沙格列汀的某些降解產物的反應路線。

圖2顯示了聚(乙二醇)發生降解以形成甲酰基化物質的可能路線。

具體實施方式

在某些方面，本發明涉及一種或多種胺化合物諸如甘氨酸在固體、半固體或液體制劑中防止或減少含有胺的活性藥物成分發生N-甲酰基化的用途。含有胺的活性藥物成分諸如沙格列汀可與甲酸或其衍生物反應以形成NFA雜質。所述胺化合物可與甲酸或其衍生物反應以防止或減少N-甲酰基化。