[發明專利]小分子RNA酶抑制劑和使用方法

有效

• 申請號: 201280015124.6
• 申請日: 2012-01-26
• 公開（公告）號: CN103635193B
• 公開（公告）日: 2017-02-08
• 發明（設計）人: P.M.鄧曼;P.D.奧爾森;W.奇爾德斯
• 申請（專利權）人: 羅切斯特大學;內布拉斯加大學評議會;聯邦高等教育系統坦普爾大學
• 主分類號: A61K31/535
• 分類號: A61K31/535;A01N43/54;C07D277/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 羅文鋒,林森

優先權申請的交叉引用

本申請要求2011年1月26日提交的美國臨時申請號61／436,342的優先權，所述申請以引用的方式整體并入本文。

領域

本文中公開的主題大體涉及細菌核糖核酸酶(RNA酶)的小分子抑制劑以及它們的制備方法。此外，本文中描述的主題大體涉及使用本文中描述的小分子抑制劑來治療和預防微生物感染的方法。

背景

金黃色葡萄球菌(staphylococcus?aureus)感染往往會牽涉高的發病率和死亡率(參見Shorr等，Crit?Care?Med，34：2588-2595(2006))。實際上，有報道估計在2005年所述生物體導致美國人的死亡數比HIV／AIDS更多(參見Bancroft，E.A.，Jama，298：1803-1804(2007)；Klevens等，Jama，298：1763-1771(2007))。耐萬古霉素(vancomycin-resistant)、耐甲氧西林(methicillin-resistant)、耐多種藥物和超毒力菌株的出現進一步增強了對新型抗生素的需要(參見Appelbaum，P.C.，Int?JAntimicrob?Agents，30：398-408(2007)；Zetola等，Lancet?Infect?Dis，5：275-286(2005))。細菌RNA加工和降解是需要的細胞過程，它們可用于抗微生物藥物的發現。

對細菌RNA降解的許多了解是來自大腸桿菌(Escherichia?coli)的研究，其中大量mRNA衰變(bulk?mRNA?decay)被認為是由全酶復合物(RNA降解體)催化的，所述全酶復合物由至少四個亞單元組成：RNA酶E(rne)、RNA解旋酶(rhlB)、烯醇酶(eno)和PNPase(pnpA)(參見Carpousis，A.J.，Annu?Rev?Microbiol，61：71-87(2007))。RNA酶E是必需的核糖核酸酶并且是降解體復合物的關鍵組分。它充當RNA降解體的其它成員組裝的支架并且在底物降解期間催化初始的內核糖核酸分解事件(endoribonucleolytic?event)(參見Mackie，G.A.，Nature，395：720-723(1998)；Vanzo等，Genes?Dev，12：2770-2781(1998))。從它的本質上講，可以認為RNA酶E是抗生素藥物發現的一個適當的靶標。然而，許多革蘭氏陽性細菌(Gram-positive?bacteria)(包括金黃色葡萄球菌(S.aureus))缺少RNA酶E氨基酸直系同源基因(參見Condon，C.，Microbiol?Mol?BiolRev，67：157-174(2003))。因此，它門的降解組分和mRNA衰變機制較少被了解。