[發明專利]用于神經軸突的髓鞘再生的6-取代的雌二醇衍生物

有效

• 申請號: 201280014512.2
• 申請日: 2012-03-21
• 公開（公告）號: CN103501790A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: J·G·雅格爾;S·奈
• 申請（專利權）人: 安德斯有限責任公司
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61K31/565;A61K31/57;A61P25/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 崔錫強

本申請要求2011年3月21日提交的臨時申請系列號61/454,873的優先權，其全部引入本文作為參考。

發明領域

本發明涉及使用6-取代的雌二醇化合物和它們的可藥用鹽或前藥使軸突髓鞘再生的方法。該方法可用于治療脫髓鞘性疾病、例如多發性硬化。

發明背景

髓磷脂是包裹神經元的軸突的電絕緣材料，形成稱為髓鞘的層。髓磷脂的主要目的是增加神經沖動向下傳導至神經軸突的速度。通過增加穿過細胞膜的電阻，髓磷脂幫助防止電流離開軸突。

神經脫髓鞘是特征為神經系統中髓磷脂蛋白減少的病癥，且是多種神經變性自身免疫疾病的基礎，所述神經變性自身免疫疾病為例如多發性硬化、實驗性自身免疫性腦脊髓炎、慢性炎癥性脫髓鞘性多神經病、進行性多灶性白質腦病、橫貫性脊髓炎、吉蘭巴雷綜合征、腦橋中央髓鞘溶解癥、阿爾茨海默病、進行性核上麻痹(progressive?supenuclear?palsy)、多灶性運動神經病(multifocual?motor?neuropathy)，和腦白質營養不良例如腎上腺腦白質營養不良(ALD)、亞歷山大病、卡納范病（Canavan?disease）、克拉伯病、異染性腦白質營養不良(MLD)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、雷弗素姆病、科克因綜合征（Cockayne?syndrome）、Van?der?Knapp綜合征和澤爾韋格綜合征。

特別地，多發性硬化是最普通的脫髓鞘性疾病，在許多年輕的成年人中造成殘疾。由于脫髓鞘和瘢痕形成，多發性硬化影響腦和脊髓中的神經細胞相互傳導的能力。因此，罹患多發性硬化的人可以表現多種神經病學癥狀，包括知覺的變化例如敏感度或麻刺感的損失、肌無力、協調障礙和麻痹。疾病發生通常有兩個階段，復發期和慢性進行期。

多發性硬化目前的治療包括抗炎和免疫調節方法。然而，這兩種方法只在疾病復發期部分有效，且在疾病的繼發進行期只有一點效果乃至無效。最近，雌激素受體-β調節劑已顯示減緩此類神經變性。Carswell,H.V.O.等,AJP-Heart?Circ.Physiol.,2004,第287卷,1501-04；Crawford,D.K.等,Brain,2010,第133卷,2999-3016；Donzelli,A.等,J.Pharmacol.Sci.,2010,第114卷,158-167。

因此，用于脫髓鞘性疾病的有效治療的需要仍然存在。尤其是優選刺激內源性髓鞘形成和使軸突免于變性的化合物。

發明領域

根據上文，本發明的一個目的是提供預防神經細胞的軸突的脫髓鞘和/或增強神經細胞的軸突的髓鞘再生的方法，所述方法包括將神經細胞與有效量的6-取代的雌二醇衍生物接觸。本領域技術人員會明白本發明的一個或多個方面可以滿足某些目的，而一個或多個其它的方面可以滿足某些其他目的。每個目的可能不在其所有角度中同樣應用于本發明的每一個方面。因此，就本發明任何一個方面而言，以下的目的可以以備選的方式考慮。

因此，在本發明的一個方面中，本文公開的方法中使用的6-取代的雌二醇衍生物為式I化合物:

其中a環選自