[發明專利]1-氨基-3-羥基-環丁烷-1-甲酸衍生物的制備

有效

• 申請號: 201280012007.4
• 申請日: 2012-03-07
• 公開（公告）號: CN103415503A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: S.M.費爾韋;M.羅蘭斯加德
• 申請（專利權）人: 通用電氣健康護理有限公司
• 主分類號: C07C229/48
• 分類號: C07C229/48;C07C227/16
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周李軍;林森

本發明涉及一種方法，其用于制備放射性藥物前體，特別是受保護的氨基酸衍生物，其用作用于生產體內成像程序（例如正電子發射層析成像(PET)）所用的放射性標記的氨基酸的前體。特別地，本發明涉及一種用于制備[¹⁸F]-1-氨基-3-氟環丁烷甲酸([¹⁸F]?FACBC)?PET試劑的前體的方法。

以正電子發射層析成像(PET)為代表的核醫學檢查有效用于診斷多種疾病，包括心臟病和癌癥。這些技術涉及向患者給予特定的放射性同位素標記的試劑(下文稱為放射性藥物)，接著檢測由該試劑直接或間接發射的γ-射線。與其它檢查技術相比，核醫學檢查的特性在于其對疾病具有不僅高特異性和靈敏度，而且具有提供關于損害的機能的信息的優點。例如，[¹⁸F]2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(“[¹⁸F]FDG”)，一種用于PET檢查的放射性藥物，傾向于在葡萄糖代謝增強的區域中濃縮，從而使得可特異性檢測其中葡萄糖代謝增強的腫瘤。通過跟蹤給予的放射性藥物的分布進行核醫學檢查，并且由此得到的數據根據放射性藥物的性質而變化。因此，已開發用于不同疾病的不同放射性藥物，并且其中的一些投入臨床使用。例如，已開發各種腫瘤診斷試劑、血流診斷試劑和受體定位試劑。

近年來，已設計一系列放射性鹵素標記的氨基酸化合物作為新的放射性藥物，包括[¹⁸F]-1-氨基-3-氟環丁烷甲酸([¹⁸F]FACBC)。認為[¹⁸F]FACBC有效用作高度增殖腫瘤的診斷試劑，因為其具有被氨基酸轉運體特異性吸收的性質。尋求用于制備[¹⁸F]FACBC及其前體的改進方法。

EP1978015?(A1)提供用于小規模生產[¹⁸F]?FACBC的方法。在該方法中的一種中間體為1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羥基-環丁烷-1-甲酸乙酯(以下流程1中的式IV)。在用于制備該中間體的EP1978015?(A1)的方法步驟中，使用中性pH的干燥的鈀。流程1顯示在EP1978015中概述的用于制備[¹⁸F]?FACBC的多步合成。

流程1。

在以上流程1中，BnO表示芐基醚，Boc表示叔丁基氨基甲酸酯(叔丁氧基羰基)且OTf表示三氟甲磺酸酯。

在自動化合成器單元上進行的合成[¹⁸F]FACBC的最后步驟基于從式(V)前體以[¹⁸F]氟化物親核置換三氟甲磺酸酯(triflate)基團。[¹⁸F]氟化物可連同kryptofix?(K222)、碳酸鉀、水和乙腈的溶液引入反應容器中。¹⁸F-標記的中間體化合物隨后經歷兩個脫保護步驟，其中乙基和Boc保護基團分別通過堿性和酸性水解除去。

式(IV)的化合物：

　(IV)

命名為1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羥基-環丁烷-1-甲酸乙酯。該中間體通過1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-芐氧基-環丁烷-1-甲酸乙酯(式III)的氫解制備，如流程1的步驟3所示。這樣的氫解或脫芐基化可通過使用鈀催化劑和氫氣來進行。在小規模上，干燥的鈀催化劑可接受使用，但是在較大規模上，由于鈀在某些條件下自燃并且能因此點燃，所以從安全性角度，使用濕鈀催化劑更好。然而，當以較大規模進行該氫解和用濕鈀替換干鈀時，經歷（experience）了芐基的去除不完全，即使在若干天后。在較小規模并且使用干鈀時，在2-4天后氫解反應完成。

因此，需要安全并且有效完成的制備式(IV)的化合物的方法。

現在意外地發現，使用特定的條件，使用濕鈀可成功地進行所述方法。因此，本發明的方法避免與干鈀相關的點燃的風險，并且氫解反應在可接受的時間段內完成。所發現的方案是為了降低包含待氫解的化合物的起始材料的pH和使用濕鈀。

因此，在第一方面，本發明提供一種用于由式IIIa的化合物制備式IVa的化合物的方法：

　(IVa)

　(IIIa)

其中：

R表示具有1-5個碳原子的烷基；

Y表示胺的保護基團；

X表示醇的保護基團；

其中所述方法包括將包含式IIIa化合物的反應介質的pH調節至2.0-5.0，和使用選自鉑族金屬的濕催化劑進行X的氫解。