[發明專利]緩釋性脂質體組合物及其制造方法

有效

• 申請號: 201280007363.7
• 申請日: 2012-03-22
• 公開（公告）號: CN103370055A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 山下惠子;野澤滋典;大友直紀
• 申請（專利權）人: 泰爾茂株式會社
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/04;A61K47/24;A61K47/28;A61K31/445
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

技術領域

本發明涉及含有藥物等有效成分的緩釋性脂質體組合物。

背景技術

近年，隨著老齡化社會發展，認知功能障礙、腦疾病、帕金森氏病等需要看護者的患者增加。這類患者自己忘記吃藥、或由于咽下困難而吃藥困難，自己難以管理吃藥，尋求經口給藥以外的給藥方法。另外，對于抗精神病的患者等，由于若斷藥則立即表現出癥狀而對生活帶來障礙，因此必須在藥物的效果中斷之前，一天給藥幾次，頻繁給藥對于患者而言成為大的負擔。由此，緩釋制劑在所有疾病領域中為非常值得期待的制劑。

作為皮下給藥制劑或肌肉內給藥制劑，迄今研究的緩釋制劑大多為使用聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的微球。例如有在PLGA的交聯基質中包封抗癌藥亮丙瑞林而成的微囊制劑Leuprin(注冊商標)。已知這些使用PLGA的微球在給藥后立即釋放藥物(突釋)，血藥濃度立即升高到有效濃度以上，因此副作用令人擔心。另外，使用PLGA的情況下，難以高效、高濃度地包封藥物，另一方面，臨床上能夠給藥的給藥量存在極限，因此藥物包封量的改善也仍然存在問題。進而，使用PLGA的情況下，由于制造工序中使用有機溶劑，因此必須從制劑去除有機溶劑，大多難以以工業規模制造。并且，使用PLGA時，水解的同時局部酸增強，因此在給藥部位產生炎癥也成為大的問題。

另外，對于多室脂質體，提出了利用主動載藥法包封丁哌卡因的方法，但是該文獻中，不追求粒徑與緩釋性的關系，未發現緩釋制劑中最佳的粒徑。另外，所公開的緩釋時間在臨床上也不是充分的持續時間(Anesthesiology?101(2004)133-137、International?Society?for?Anaesthetic?Pharmacology110(2004)1018-1023)。進而，日本特表2001-522870中記載的多囊脂質體(MVL)，作為用于局部或全身性的藥物遞送的脂質基質的緩釋性藥物載體得到開發，但是對于其而言，在藥物包封量和緩釋時間方面也仍然不充分，存在問題。

發明內容

發明要解決的問題

本發明提供可以得到脂質體制劑的脂質體組合物，所述脂質體制劑在臨床上可以以低體積給予必要的藥物量、進而具有可以長期穩定地持續有效的血藥濃度的緩釋性。

用于解決問題的方案

本發明人等發現，只要在12重以上的多層膜中具有均勻的內水相、并且在脂質體(以下有時稱為空的脂質體)的內/外水相之間形成了離子梯度的脂質體組合物中包封藥物，則能得到具有緩釋性的脂質體制劑，從而完成了本發明。

上述問題通過以下的本發明解決。

(1)一種脂質體組合物，其為相對于在水混溶性有機溶劑中含有總濃度為100～200w/v%的磷脂和膽固醇而成的水混溶性有機溶液1體積，以體積比3/1～12/1混合第一水相溶液，得到混合相中的磷脂和膽固醇的總濃度為15～50w/v%的乳液，用第二水相溶液對前述乳液進行外液置換而得到的脂質體組合物，在由前述第一水相溶液構成的脂質體膜的內部區域水相與由前述第二水相溶液構成的脂質體膜的外部區域水相之間形成離子梯度。

(2)根據(1)所述的脂質體組合物，其中，前述離子梯度為pH質子梯度，具有脂質體的內部區域水相(以下有時稱為內水相)的pH低于脂質體的外部區域水相(以下有時稱為外水相)的pH的pH梯度。

(3)根據(1)或(2)所述的脂質體組合物，其中，前述脂質體具有最外徑為2.5μm以上的平均粒徑且在12重以上的多層膜中具有前述內部區域水相。

(4)一種脂質體制劑，其為利用離子梯度將藥物導入上述(1)～(3)中任一項所述的脂質體組合物的內部區域水相而成的脂質體制劑，以0.08(摩爾)/總脂質(摩爾)以上將該藥物保持在脂質體內。

(5)根據(4)所述的脂質體制劑，其中，前述脂質體制劑具有包封在其內部區域的藥物的血藥有效濃度維持至少四天以上的全身性緩釋性，或具有包封在其內部區域的藥物的局部有效濃度維持至少四天以上的局部性緩釋性。

(6)根據(4)或(5)所述的脂質體制劑，其中，前述藥物為兩親性弱堿性化合物。

(7)一種緩釋制劑用試劑盒，其包括上述(4)～(6)中任意一項所述的前述脂質體制劑和27～33號中的至少一號尺寸的注射針。