[發明專利]替諾福韋、拉米夫定和依非韋倫三聯復方微丸片及其制備方法

有效

• 申請號: 201210598054.3
• 申請日: 2012-12-29
• 公開（公告）號: CN103908456A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 邢懷陽;沈蔡月
• 申請（專利權）人: 安徽貝克生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61K31/536;A61K31/513;A61K9/20;A61P31/12;A61P31/18
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種替諾福韋DF、拉米夫定和依非韋倫三聯復方微丸片及其制備方法。

背景技術

本發明涉及使用已知的抗病毒化合物替諾福韋DF(disoproxilfumarate，也稱作TDF，商品名Viread)，拉米夫定(商品名Epivir)和依非韋倫(商品名Sustiva)治療病毒感染，特別是HIV感染的產品。

經證實使用替諾福韋DF、拉米夫定和依非韋倫的HIV療效是理想的。然而，生產商業上可行的三聯產品可能要求最終的產品滿足與商品Viread、Epivir、Sustiva生物等效，且該片對患者而言具有易于吞咽的適當大小。

關于本發明所述的替諾福韋DF、拉米夫定和依非韋倫三聯復方微丸片，尚無相同組合的專利描述。CN101252920A公開了關于替諾福韋DF、恩曲他濱和依非韋倫三聯復方的干法制粒，認為替諾福韋DF與依非韋倫部分中的表明活性劑不相容，兩者的接觸會導致替諾福韋DF在穩定性研究中非常不穩定并且快速降解。而US2007099902A1描述了在不存在表明活性劑的情況下，替諾福韋DF、恩曲他濱和依非韋倫三聯復方的干法制粒在生物等效方面也是不成功的。因此，通常的解決方法是將替諾福韋DF和依非韋倫分為兩層壓制雙層片。然而，經發明人實驗證實，替諾福韋DF與拉米夫定的直接接觸，在存儲過程中也會導致替諾福韋DF含量的大幅下降；同時由于依非韋倫的劑量過大，將替諾福韋DF單獨作為一層壓制雙層片也是不現實的。因此，為避免藥物相互接觸造成的不穩定，本發明采用微丸壓片的方法制備三組分藥物均無相互接觸的單層片劑，以獲得良好的穩定性和快速的溶出速率。

發明人研究發現：對于替諾福韋DF、拉米夫定和依非韋倫復方三聯片(以下簡稱三聯片)，替諾福韋DF與拉米夫定和依非韋倫的任何直接接觸都會導致替諾福韋DF的降解，具體實驗結果如表一所述。

表一不同制備方法制得片劑中替諾福韋DF的含量測定結果*

制備方法0天常溫放置30天替諾福韋DF/拉米夫定單層片98.7％88.2％替諾福韋DF/依非韋倫單層片95.2％79.1％替諾福韋DF/拉米夫定/依非韋倫單層片96.6％71.5％替諾福韋DF-拉米夫定雙層片101.9％92.4％替諾福韋DF-依非韋倫雙層片97.2％89.7％替諾福韋DF/拉米夫定-依非韋倫雙層片99.1％85.6％

*拉米夫定和依非韋倫未觀察到明顯的穩定性變化，因此含量未列出。

實驗結果表明，常溫放置30天，替諾福韋DF與拉米夫定和/或依非韋倫的單層或雙層片均會引起替諾福韋DF的降解，替諾福韋DF不宜與拉米夫定和依非韋倫直接接觸