[發明專利]一種硫普羅寧的精制方法

無效

• 申請號: 201210595044.4
• 申請日: 2012-12-31
• 公開（公告）號: CN103058901A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 王雪志;杜麗麗;張志生;孫曄;付培榮;鄭玉春;方谷良;武春
• 申請（專利權）人: 廣東先強藥業有限公司
• 主分類號: C07C323/60
• 分類號: C07C323/60;C07C319/28
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技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及硫普羅寧的一種精制方法。

技術背景

硫普羅寧(Tiopronin)，化學名為N-(2-巰基丙酰基)-甘氨酸，是一種新型含游離巰基的甘氨酸衍生物，可廣泛用作化療及放療保護劑、保肝劑及重金屬解毒劑。硫普羅寧毒性較低，適宜慢性病的長期治療，國外在臨床上有廣泛的應用。20世紀90年代中期，國內批準生產，現已在臨床上廣泛應用，硫普羅寧是具有如下化學結構的化合物。

硫普羅寧的合成方法，文獻報道較多。合成路線主要有兩大類：一類是以α-巰基丙酸為起始原料，經芐基保護、制成酰氯，再與甘氨酸縮合，脫除保護基制得目標化合物，其中脫除保護基要在-55℃下與液氨中的鈉反應。另一類以α-溴代丙酰基甘氨酸與含潛在巰基的化合物(如硫代苯甲酸)縮合，然后氨解得目標化合物。第一類反應條件苛刻，難以工業化生產；第二類所需原料國內供應很少，且制備困難，毒性大。日本有專利報道α，α′-二硫代雙丙酰基甘氨酸，經電解還原制備目標化合物，但電解還原設備要求高，也難以大規模生產。

目前國內以價廉易得的α-氯丙酸為起始原料與氯化亞砜反應制得α-氯丙酰氯，再與甘氨酸縮合得α-氯代丙酰甘氨酸，然后與二硫化鈉縮合，中間體不經分離，用鋅粉還原即得硫普羅寧。此工藝簡單，且產品收率較高。然而此方法合成過程合成出產品純度不高，特別是合成中間體雜質α-氯代丙酰甘氨酸難于控制，目前國內文獻大多都是通過工藝過程控制，以乙酸乙酯進行精制，此方法工藝過程控制難度大，生產周期長，生產成本大。乙酸乙酯精制對中間體雜質α-氯代丙酰甘氨酸的控制不理想，往往超過國家標準。

發明內容

本發明提供了一種全新的精制方法，通過此方法可以有效的控制雜質(α-氯代丙酰甘氨酸)的純度，且收率高，精制工藝簡單，精制后的硫普羅寧可作為原料藥進行膠囊等制劑的生產。

本發明是將粗品硫普羅寧溶解在酯類溶劑、烷酮類兩種溶劑混合溶劑或酯類溶劑、烷酮類、脂肪烷烴類溶劑的三種溶劑混合溶劑中，通過析晶工藝進行精制純化，具體步驟如下：

①在反應器中加入粗品硫普羅寧，加入酯類溶劑、烷酮類兩種溶劑混合溶劑或酯類溶劑、烷酮類、脂肪烷烴類溶劑三種溶劑混合溶劑，升溫回流0.5-2小時；

②攪拌降溫至室溫，保溫0.5-2小時，繼續降溫至0-5℃，攪拌保溫2-8小時，濾過；

③濕品用正己烷進行淋洗，經真空干燥得硫普羅寧精制樣品。

本發明采用的硫普羅寧原料是由α-氯丙酸為起始原料制備得到的粗品，作為精制原料，硫普羅寧純度96.5％即可，其中雜質α-氯代丙酰甘氨酸≤0.28％即可，通過精制，產品可滿足國家藥典標準。

用作析晶的溶劑，要不使硫普羅寧發生反應，可以使用酯類溶劑、烷酮類和脂肪烷烴類溶劑三種溶劑混合溶劑，或者酯類溶劑與烷酮類兩種溶劑混合溶劑，優先選擇酯類溶劑、烷酮類和脂肪烷烴類三種溶劑混合溶劑。

酯類溶劑可以是乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、丙酸丙酯、丙酸異丙酯、丙酸正丁酯或丙酸異丁酯，其中以乙酸乙酯最佳。

烷酮類溶劑可以是丙酮、丁酮或2-戊酮，其中以丙酮最佳。

脂肪烷類溶劑為弱極性溶劑，可以是正丁烷、2-甲基丁烷、叔丁烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、正戊烷、2，2-二甲基戊烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷，，3，3-二甲基戊烷、正己烷、環己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、異壬烷或正壬烷之一，其中以正己烷最佳。

精制過程中酯類溶劑體積用量為硫普羅寧重量的2～5倍，其中以3倍最佳。

精制過程中酯類溶劑體積用量為硫普羅寧重量的2～5倍，優選為3～4倍。

精制過程中當采用酯類溶劑、烷酮類溶劑的兩種混合溶劑時，酯類溶劑與烷酮類溶劑混合體積比為3～8∶1，優選為3～6∶1，更優選為3∶1。

精制過程中當采用酯類溶劑、烷酮類和脂肪烷烴類三種溶劑的混合溶劑時，酯類溶劑與烷酮類溶劑混合體積比為4～8∶1，優選為6∶1。

精制過程中脂肪烷類溶劑體積用量為硫普羅寧重量的0.5-2倍，最優選擇1倍。

精制過程中酯類、烷酮類和脂肪烷烴類溶劑三種溶劑混合溶劑體積的用量優先選擇6∶1∶2。

從混合溶劑中析出硫普羅寧晶體，用冷卻的方式比較理想，將硫普羅寧溶液冷卻到0-10℃，在攪拌下以10-15℃/小時速度冷卻慢慢降溫析晶效果為好。