[發明專利]一種氟替卡松衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201210594414.2
• 申請日: 2012-12-31
• 公開（公告）號: CN103073613A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 蘇為科;周嘉第;施湘君;張汝金;張崢斌
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;浙江仙居君業藥業有限公司
• 主分類號: C07J31/00
• 分類號: C07J31/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

（一）技術領域

本發明涉及一種氟替卡松衍生物的合成方法。

（二）背景技術

丙酸氟替卡松(Fluticasone?propionate)為德國葛蘭素威康公司開發的一種新型糖皮質激素藥物，該藥物與其他糖皮質激素相比具有很強的療效和較弱的不良反應，糠酸氟替卡松(?fluticasone?furoate)，是由葛蘭素史克公司研發，2007年4月在美國上市的新藥鼻噴霧劑,商品名為Veramyst。與丙酸氟替卡松相比，糠酸氟替卡松的受體親和力更高，藥效時間延長。

傳統制備丙酸（糠酸）氟替卡松（Ⅰ）方法一般由式（Ⅲ）經氟溴甲烷縮合得到，該方法收率比較理想，但是氟溴甲烷價格昂貴，毒性較大，對臭氧破壞嚴重受到國際公約限制，另一條路線是使用價廉且對臭氧影響相對較小的BrCHC1與（Ⅲ）縮合，然后再采用AgF、KI/KF進行鹵素交換，但是收率較低。

目前對于如何從（Ⅲ）合成丙酸（糠酸）氟替卡松（Ⅰ）的研究報道也比較多：世界專利（WO?2004/052912?）利用新型氟化劑來制備氟替卡松丙酸酯，此方法中采用了新的方法上氟，先將（Ⅲ）與甲醛縮合，然后再進行羥基氟代，較氟鹵甲烷來說便于加料，但是溫度要求非常低，且價格昂貴、收率較低；中國專利（CN?100549022C）?報道了采用離子液體進行氟原子的交換，收率比較理想；世界專利（WO?2011/151625?A1）報道了采用XeF₂或者BrF₃進行脫羧氟代制備丙酸（糠酸）氟替卡松，但是XeF₂極為昂貴，基本無生產價值，BrF₃活性很強，毒性較大，操作危險；世界專利（WO?2011/151624?A1），采用含S,N,P的有機鹽載體直接上CH₂F基團，收率未見報道,但是合成該有機載體比較復雜。

（三）發明內容

本發明目的在于提供一種反應條件溫和，環境友好，極易操作，且具有良好化學選擇性合成丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松的方法，由（Ⅲ）所示的原料經溴乙酸縮合制備得到（Ⅱ），（Ⅱ）在一價金屬銀鹽催化劑和選擇性氟化試劑作用下，經脫羧氟取代合成丙酸（糠酸）氟替卡松（Ⅰ）。

本發明采用的技術方案是：

一種如式（I）所示的氟替卡松衍生物的合成方法，所述方法為：式（Ⅱ）所示的化合物在一價金屬銀鹽催化劑和選擇性氟化試劑的作用下，經脫羧氟取代合成制得如式（I）所示的氟替卡松衍生物;

式（I）或式（II）中，R為式（a）所示的C₂H₅CO-或式（b）所示的C₄H₃O-CO-

；

所述選擇性氟化試劑為如式（IV）所示的化合物；

式（IV）中，X為BF₄、PF₆、或CF₃SO₃。

式（I）中，R為式（a）所示的C₂H₅CO-時，式（I）所示化合物為丙酸氟替卡松，R為式（b）所示的C₄H₃O-CO-時，式（I）所示化合物為糠酸氟替卡松。

進一步，本發明所述方法為：式（Ⅱ）所示的化合物、一價金屬銀鹽催化劑和如式（IV）所示的選擇性氟化試劑在反應溶劑中，在0~80℃溫度下反應，TCL跟蹤檢測至反應結束，反應液后處理制得所述如式（I）所示的氟替卡松衍生物；

所述一價金屬銀鹽催化劑為AgBF₄、?AgNO₃?、?醋酸銀或三氟甲磺酸銀，優選AgNO₃；

所述式（Ⅱ）所示的化合物、一價金屬銀鹽催化劑、選擇性氟化試劑的物質的量之比為1:0.1~1.5:1~5，優選1:0.3~1:2.2~4.4；

所述反應溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例混合：甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、二氯甲烷、丙酮、乙腈、DMF、水。

本發明所述選擇性氟化試劑為如式（IV）所示的化合物，式（IV）中，X優選為BF₄，即為商業化的選擇性氟化試劑Selectfluor，可購買獲得。