[發明專利]具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物及其制備方法以及應用

有效

• 申請號: 201210594366.7
• 申請日: 2012-12-31
• 公開（公告）號: CN103059002A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 魯桂;鄧延秋;羅羽;劉強;彭偉;龍梓潔;王靜
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D401/14;C07D405/14;A61K31/506;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 吳貴明;張永明

技術領域

本發明涉及一類新的嘧啶衍生物，或此類化合物藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥，它們的制備方法，以及它們作為Aurora激酶抑制劑的應用。

背景技術

Aurora激酶是一類在細胞生長周期中具有重要調控作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與調節紡錘體形成、中心體成熟、染色體分化和胞質分裂過程，對維持基因組的穩定性具有關鍵作用。研究發現，Aurora激酶的過度表達易導致細胞有絲分裂異常，與腫瘤的形成密切相關。Aurora激酶在許多癌細胞（如肺癌、乳腺癌、直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌）中過度表達，抑制Aurora激酶的活性可以導致腫瘤細胞多倍體的聚集、促進細胞凋亡、阻斷細胞增殖。以Aurora激酶為靶點進行抗腫瘤藥物的研究開發也越來越受到人們的重視。Aurora激酶在有絲分裂中才被表達和激活，它們對于非增殖的細胞無效，而在人體中大多數正常細胞的增殖速度并不快。因此Aurora激酶抑制劑屬于靶向抗腫瘤藥物，與其它非特異性細胞毒藥物相比，將具有更大的優勢。

根據氨基酸序列的不同，人類Aurora激酶分為Aurora?A、Aurora?B和Aurora?C三種亞型。這三種亞型具有非常保守的C-端催化區和N-端可變區，即具有高度同源的ATP結合位點（C-端催化區），但在N-末端的氨基酸長度和序列上有較大差異。

Aurora?A位于復制的中心體和有絲分裂的紡錘體兩端，調節中心體的成熟、紡錘體的組裝以及有絲分裂的啟動過程。AuroraA可以磷酸化細胞周期蛋白B1-Cdk1的調節因子Cdc25b，活化Cdc25b后調節細胞有絲分裂的啟動過程。AuroraA還通過參與調節三種中心體蛋白，即中心體蛋白（centrosomin，CNN）、轉化酸性卷曲螺旋蛋白（trans-formingacidic?coiled-coil?protein，TACC）和紡錘體缺陷型蛋白（spindle?defective-2，SPD-2）來保證有絲分裂過程中中心體的成熟。

Aurora?B是一種染色體載體蛋白，在細胞有絲分裂過程中參與調節染色體和細胞骨架運動，在細胞內與Incenp、Borealin、Survivin等共同組成染色體載體蛋白復合物。Aurora?B在細胞有絲分裂中影響染色體的精確分離和有絲分裂后期的胞質分裂過程。組蛋白H3是染色質濃縮過程的重要調節因子，Aurora?B通過磷酸化組蛋白H3將其活化，從而間接調節有絲分裂過程中的染色質濃縮過程，使染色質濃縮形成兩條姐妹染色單體，以保證遺傳物質DNA的平均分配，在有絲分裂后期，Aurora?B位于紡錘體的中心區域，活化細胞動力蛋白MKPL來調節胞質運動，促進細胞有絲分裂末期的順利進行。干擾Aurora?B會引起胞質分裂失敗從而形成多倍體。

人們對Aurora?C的認識較少，僅發現其在哺乳動物的睪丸組織中大量表達。對其功能的研究發現，Aurora?C也是一種染色體過客蛋白，同時它還可以部分逆轉由Aurora?B缺失所引起的細胞缺陷，對于其與腫瘤之間的關系還有待深入研究。

自1998年科學家證實腫瘤的發生與Aurora激酶的過度表達有密切關系后，引發了學術界和制藥工業界將Aurora激酶作為抗腫瘤藥物作用靶點的研究熱潮。隨著Aurora激酶晶體結構研究的深入和計算機模擬技術的應用，人們發現大多數合成的Aurora激酶抑制劑屬于ATP（三磷酸腺苷）競爭性激酶抑制劑，競爭結合激酶的ATP結合位點，切斷激酶直接的能量來源，從而抑制其活性。

研究發現，ATP結構中的嘌呤環可結合于Aurora激酶結構的疏水口袋，并與連接區的氨基酸殘基形成氫鍵。ATP結合口袋由以下幾個區域組成：激酶鉸鏈區、疏水口袋結合區、磷酸鹽溝埋區、溶劑可及區以及核糖部分。