[發明專利]一種自組裝制備溫敏性納米載藥微球的方法

無效

• 申請號: 201210594316.9
• 申請日: 2012-12-31
• 公開（公告）號: CN102973527A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 朱利民;石萌;權靜;孫衎;武晉嫻
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/48;A61K31/192
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達

技術領域

本發明屬于載藥微球的制備領域，特別涉及一種自組裝制備溫敏性納米載藥微球的方法。

背景技術

納米載藥系統是利用物理或化學的方法將藥物包被、連接或者溶解到納米載藥系統內部或者被吸附到納米載體的表面，對藥物的控釋機理可以通過滲透、擴散，也可以是通過基質本身的降解將藥物釋放出來，因此納米載藥系統有其獨特的優勢：緩釋藥物起到延長藥物作用的時間，提高藥物的利用；在不改變療效的前提下減少給藥量；提高藥物在體內的穩定性。

近年來制備納米載藥顆粒的研究比較熱，同時透析法也是近年來興起的一種用于制備聚合物緩釋納米顆粒的方法，有傳統透析法，雙膜透析法和不同面積透析法，其制備過程簡單，避免了表面活性劑的應用，同時制備出來的納米載藥顆粒穩定性比較好。

藥物載體是納米微粒緩釋體系的重要部分，也是影響藥效的主要因素。N-乙烯基己內酰胺（NVCL）屬于乙烯基化的內酰胺化合物，其LCST值處于生理溫度范圍內（30~40°C）。具有良好的生物適應性，并且其聚合物水解后沒有毒性，沒有氨基衍生物的生成，使得其系列高聚物在生物和醫藥材料中具有極其廣泛的應用前景。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種自組裝制備溫敏性納米載藥微球的方法，本發明的方法融合了簡單易操作的合成和可重復性較好的透析的方法；本發明得到的溫敏性納米載藥微球具有較好的緩釋效果。

本發明的一種自組裝制備溫敏性納米載藥微球的方法，包括：

（1）將酮洛芬與醋酸乙烯酯、醋酸汞和醋酸銅混合后，攪拌均勻，加入濃硫酸，70℃反應3-5h，分離提純，得到酮洛芬乙烯酯，其中酮洛芬、醋酸乙烯酯、醋酸汞和醋酸銅的比例為0.05mol：150mL：0.3g：0.2mg；

（2）將酮洛芬乙烯酯與N-乙烯基己內酰胺混合加入微量聚合管中，加入引發劑和溶劑，抽真空充氮氣保護下加熱至70~80℃，恒溫反應6~8h，進行自由基聚合反應，即得溫敏性的酮洛芬共聚物，其中酮洛芬乙烯酯和N-乙烯基己內酰胺的摩爾比為1:1，1:2，1:3，1:4或2:1，引發劑占總混合物質量的0.5~2.5%；

（3）將上述得到的溫敏性的酮洛芬共聚物干燥，然后溶解，透析，經預冷凍和冷凍干燥后即得到溫敏性納米載藥微球。

所述步驟（1）中分離提純的方法為凝膠柱的方法提純，洗脫液與展開劑都采用體積比為9:1的石油醚和乙酸乙酯。

所述步驟（2）中引發劑為偶氮二異丁腈AIBN。

所述步驟（2）中的溶劑為N,N-甲基甲酰胺DMF。

所述步驟（3）中透析為在去離子水中進行的，前3h每1h換一次水，后21h每3h換一次水；

所述步驟（3）中預冷凍溫度為-20~-10℃，預冷凍時間24~36h，冷凍干燥溫度為-40~-45℃，冷凍干燥時間為24~36h。

溫敏性納米載藥微球在PBS緩沖液中進行酮洛芬藥物的釋放，溫敏性納米載藥微球的藥物體外釋放是在pH=1.2和pH=7.4的條件下進行的。

有益效果

（1）本發明的方法融合了簡單易操作的合成和可重復性較好的透析的方法；

（2）本發明方法綠色、安全、便于操作和容易控制的優點；

（3）本發明得到的溫敏性納米載藥微球具有較好的緩釋效果。

附圖說明

圖1：酮洛芬乙烯酯(KVE)、N-乙烯基己內酰胺(NVCL)、Poly(KVE-co-NVCL)的核磁共振氫譜譜圖；

圖2：N-乙烯基己內酰胺(NVCL)、酮洛芬乙烯酯(KVE)、Poly(KVE-co-NVCL)的紅外光譜；

圖3：.Poly(KVE-co-NVCL)制備的納米微球的場發射掃描電鏡圖；

圖4：Poly(KVE-co-NVCL)載藥納米微球在PBS緩沖液為pH=7.4和pH=1.2時的藥物釋放。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。

實施例1