[發明專利]含有地氯雷他定結構的氨基酸類衍生物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210592434.6
• 申請日: 2012-12-31
• 公開（公告）號: CN103044395A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 劉登科;劉穎;支爽;祁浩飛;田軍;路亮;王景陽
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4545;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類具有抗腫瘤作用的化合物及其制備方法和用途。

背景技術

癌癥目前已成為嚴重危害人類健康的一大頑癥。據統計世界上每年罹患癌癥的人有900萬，死于癌癥的患者為600萬，幾乎每秒鐘就有一名癌癥患者死亡。我國癌癥年發病人數在120萬左右，死于癌癥的人數高達90萬以上，待治療的患者超過150萬，并有逐年上升的趨勢。因此癌癥現已成為僅次于心血管疾病的第二大殺手。臨床上治療腫瘤，一般采用手術、放療、化療三大療法。化療方法雖較為快捷，但治愈率很低。同時臨床發現許多抗癌藥物存在明顯的對正常機體的損傷和毒副作用，例如致突變和遺傳毒性。因此，尋找有效且具有較小機體損傷和毒副作用的抗癌藥物已成為新藥研究的熱點。

發明內容

本發明的一個目的在于，公開一類新型結構的含有地氯雷他定的氨基酸類化合物及其藥用鹽。

本發明的另一個目的在于，公開一類含有地氯雷他定的氨基酸類化合物及其藥用鹽的制備方法。

本發明的再一個目的在于，公開以一類含有地氯雷他定的氨基酸類化合物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。

本發明還有一個目的在于，公開一類含有地氯雷他定的氨基酸類化合物及其藥用鹽作為抗惡性腫瘤藥物方面的應用，特別是在用于制備治療乳腺癌、肺癌、胃癌藥物方面的用途。

現結合本發明目的，對本發明內容進行詳細闡述。

本發明具體涉及式Ⅰ結構的化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中：

n=1,2或3；m=0,1,2,3,4,5或6；

R為：氫，C₁-C₄直鏈或支鏈烷基，C₁-C₄直鏈或支鏈二烷基，鹵素，鹵代烷基，苯基，取代苯基，烷氧基。

優選以下化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中：

n=1,2或3；m=0,1,2,3,4,5或6；

R為：氫，甲基，乙基，異丙基，氟取代的C₁-C₄的烷基，氯甲基。

更優選如下化合物：

式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽指：化合物與無機酸、有機酸成鹽。其中優選：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、氨基酸鹽。作為所述的鹽，它們還可以是與常規堿形成的鹽，例如堿金屬（例如鈉鹽或鉀鹽）、堿土金屬（例如鈣鹽與鎂鹽）或衍生自氨或有機胺的銨鹽。

式Ⅰ化合物的制備路線如下：

其中化合物(b)，本領域的技術人員均可通過化合物(a)方便制得。

m、n、R定義如前所述。

地氯雷他定（Ⅱ）溶于二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈等溶劑中，在N,N-二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶（DCC/DMAP）的催化下，與緩慢加入的羥基羧酸在-30~30℃反應制得中間體Ⅲ。中間體Ⅲ與對甲苯磺酰氯在二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、丙酮、苯或甲苯中，三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或叔丁醇鉀等縛酸劑的催化下，-20~30℃反應生成中間體Ⅳ。中間體Ⅳ在甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、苯或甲苯等溶劑中，與（b）類化合物在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等縛酸劑的催化下，0~130℃反應得到中間體Ⅴ，中間體Ⅴ水解即得終產物化合物Ⅰ。

反應制得各種化合物或將所得產物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中滴加無機酸、有機酸、堿金屬、堿土金屬的氧化物或氫氧化物制成藥學上可接受的鹽。

具體是將各種化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一種，于冰水浴下滴加鹽酸乙醚至pH=2，制成鹽酸鹽；或將各種化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一種，加入等摩爾牛磺酸，加熱攪拌得其牛磺酸鹽；抑或將各種化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一種，于冰水浴下滴加濃硫酸至pH=3，制成硫酸鹽，等等。