[發(fā)明專利]含有地氯雷他定結(jié)構(gòu)的氨基酸類衍生物、其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210592434.6
• 申請(qǐng)日: 2012-12-31
• 公開（公告）號(hào): CN103044395A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉登科;劉穎;支爽;祁浩飛;田軍;路亮;王景陽
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;A61K31/4545;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

n=1,2或3；m=0,1,2,3,4,5或6；

R為：氫，C₁-C₄直鏈或支鏈烷基，C₁-C₄直鏈或支鏈二烷基，鹵素，鹵代烷基，苯基，取代苯基，烷氧基。

2.如權(quán)利要求1所述的具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

n=1,2或3；m=0,1,2,3,4,5或6；

R為：氫，甲基，乙基，異丙基，氟取代的C₁-C₄的烷基，氯甲基。

3.如權(quán)利要求1或2所述的具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為：

4.如權(quán)利要求1或2所述的具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為：式I化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽；與堿金屬、堿土金屬的氧化物、氫氧化物成鹽。

5.如權(quán)利要求4所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽。

6.如權(quán)利要求1或2所述的式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于：在二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈溶劑中，N,N-二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶的催化下，氯雷他定（Ⅱ）與羥基羧酸在-30~30℃反應(yīng)制得中間體Ⅲ；中間體Ⅲ與對(duì)甲苯磺酰氯在二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、丙酮、苯或甲苯中，在縛酸劑的催化下，-20~30℃反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體Ⅳ；中間體Ⅳ在甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、苯或甲苯溶劑中，與（b）類化合物在縛酸劑的催化下，0~130℃反應(yīng)得到中間體Ⅴ；中間體Ⅴ水解即得終產(chǎn)物化合物Ⅰ；

m、n、R定義如權(quán)利要求1所述。

7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述縛酸劑為三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或叔丁醇鉀。

8.一種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)的式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。

9.權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)的式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。

10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，在用于制備治療乳腺癌、肺癌、胃癌藥物方面的用途。