[發明專利]一種具有粘著斑激酶抑制作用的嘧啶類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210591932.9
• 申請日: 2012-12-28
• 公開（公告）號: CN103059030A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 張華北;趙凌舟;盧霞;薛甜
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D239/48;A61K31/519;A61K31/505;A61P35/00
• 代理公司: 北京萬科園知識產權代理有限責任公司 11230
• 代理人: 劉俊玲;張亞軍

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及放射性藥物化學領域，尤其涉及一系列具有粘著斑激酶抑制作用的嘧啶類衍生物。?

背景技術

局部粘著斑激酶（Focal?Adhesion?Kinase，FAK）是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶^[1]，1992年被鑒定為是一種與癌基因v-src相關的高度磷酸化蛋白，位于正常細胞的富含整合素黏著斑區域。FAK是細胞內重要的骨架蛋白和多種信號通路的關鍵分子，對細胞存活、增殖遷移和侵襲都有重要作用^[2-7]。FAK在腫瘤發生、發展過程中起著非常重要的作用，使其可能作為一種是否存在腫瘤侵襲和預測惡性腫瘤預后的標志分子，并且FAK可能會成為腫瘤治療的一個有效靶點可能成為腫瘤診斷和治療的新靶點。因此，FAK具有在腫瘤的特異性診斷、靶向分子治療和腫瘤預后評估中發揮作用的巨大潛力。目前，主要的FAK抑制劑有諾華公司的TAC544和TAE226，輝瑞公司的PF-562,271和PF-573,228，葛蘭素史克的GSK2256098，以及Sigma公司的Y15和CureFAKtor制藥公司的CFAK-C4^[8]。?

目前診斷惡性腫瘤常用的檢查方法都有一定的局限性，或有假陽性，或特異性差，或靈敏度低；B超、CT、核磁共振檢查等是基于疾病的形態學變化，很難在癌變早期尚未有結構形態變化時提供診斷信息。放射性核素標記化合物顯像及靶向分子治療的最突出的優點是其功能成像及靶向分子治療優勢，在反映臟器或組織的血流、受體密度和活性、代謝、功能變化等生物化學過程方面具有獨特的優勢，是當今臨床診治疾病的最先進技術之一。?

基于上述背景技術，有必要開發一種能夠被放射性核素標記的FAK抑制劑，在腫瘤分子顯像劑和惡性腫瘤放射免疫治療等方面起到更大的推動作用。?

發明內容

本發明的一個目的在于：提供一種具有FAK抑制作用的嘧啶類化合物，該化合物能夠有效的進入腫瘤細胞，對腫瘤細胞具有很好的抑制作用并能較好地滯留。?

本發明的另一個目的在于：提供所述的嘧啶類化合物在藥學上可接受的鹽。?

本發明的再一個目的在于：提供所述嘧啶類化合物的制備方法。?

本發明的再一個目的在于：提供所述嘧啶類化合物的應用。?

本發明的上述目的通過以下技術方案實現：?

提供一種嘧啶類化合物，其結構如下式（I）所示：?

其中，R為取代的苯基或取代的吡啶基；R₁為-NO₂、-Br、-COOH或-OCH₃；n為1-3的整數。?

本發明一個優選的方案中，式（I）中的R為取代的苯基，n=1，其結構如式（I-1）所示：?

其中，R₂、R₃、R₄和R₅是相同或不同的-H、-COOMe、Br、-COPh或(CH₂)_1-4OH。?

本發明的上述式（I-1）所示的化合物中，進一步優選的化合物包括：?

化合物1，結構如下：?

化合物2，結構如下：?

本發明另一個優選的方案中，式（I）中的R為取代的吡啶基，n=1，其結構如式（I-2）所示：?

其中，R₆和R₇取相同或不相同的-H、-COOMe、-Br、-NO₂或(CH₂)_1-4OH。?

上述式（I-2）所示的化合物中，進一步優選的化合物為化合物3，結構如下：?

本發明還提供一種嘧啶類化合物，其結構如下式（II）所示：?