[發明專利]一種具有溫敏開關的生長因子控釋微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201210591459.4
• 申請日: 2012-12-29
• 公開（公告）號: CN103054812A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 陳發明;吳禮安;孫海花;魯紅
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K38/18;A61K47/42;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/34;A61P1/02
• 代理公司: 西安睿通知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 61218
• 代理人: 惠文軒

技術領域

本發明涉及藥物控釋領域，尤其涉及一種具有溫敏開關的生長因子控釋微球及其制備方法，該具有溫敏開關的生長因子控釋微球應用于牙科。

背景技術

牙周炎是世界范圍內慢性炎癥性疾病，是人類口腔健康的“頭號殺手”，并與心血管疾病、糖尿病等全身疾病的發病密切相關。牙周炎導致的牙周組織缺損是成人牙齒喪失的主要原因。傳統牙周治療如潔/刮治術、翻瓣術等雖然在一定程度上控制了牙周炎癥的進一步發展和牙周支持組織的進一步喪失，卻不能使喪失的牙周組織獲得良好的再生；牙周骨移植、引導組織再生和引導骨再生技術的廣泛開展和臨床應用，大大提高了牙周病治療的臨床療效，但在恢復牙周組織的生理結構和功能上遠未達到所期望的目標。

近年來，干細胞生物學和組織工程研究取得了突飛猛進的發展，利用干細胞治療結合組織工程的原理、技術和方法促進牙周組織再生的研究正引起越來越廣泛的重視和關注，并日益成為牙周再生研究的重點和核心。然而，利用體外培養的（干）細胞，通過組織工程、基因工程手段實現牙周組織再生還停留在實驗室研究階段，離真正的臨床應用還有較遠的距離；這是由于圍繞干細胞治療、基因治療的臨床轉化還有很多“瓶頸”問題沒有得到根本解決。最近研究表明，機體干細胞龕中的干細胞在一定條件下可以參與多種組織創傷的修復過程，實現內源性組織再生（endogenous?tissueregeneration）。因此，刺激和增強機體自我修復創傷的能力，募集機體內源性干細胞促進牙周組織再生具有重要臨床意義，可以加速臨床轉化。

外源性高效生物活性因子作為一種有效的治療工具，在一定程度上可以激發機體組織自我修復再生的潛能，實現內源性牙周組織再生。牙周組織具有復雜的生理結構和功能，至少涉及到牙槽骨、牙周膜和牙骨質三種完全不同的組織，是組織再生研究領域的難點，因此牙周缺損可以作為模型缺損用于再生策略研究從而為多種組織缺損修復提供經驗。多種生長因子在牙周組織修復再生過程中起到的關鍵作用已經引起了廣泛關注，研究表明不同生長因子可以調節牙周相關細胞的增殖、趨化、分化和細胞外基質的生物合成，能明顯促進牙周組織的再生和修復。骨形態發生蛋白（BMP）-2在動物實驗和臨床應用中均顯示出良好的促進牙周及骨組織再生的潛能。但外源性生長因子價格昂貴、半衰期短，局部使用很快被稀釋和代謝，或因體內生物酶降解作用而失活；因此，只有借助合適的載體/緩釋系統才能使生長因子在組織缺損局部持續高效發揮作用，更好地促進組織再生。實際上，生長因子緩/控釋系統的研制與開發已經成為再生醫學特別是內源性再生醫學研究領域的重要研究內容之一。

生長因子載體與緩/控釋系統可以避免生長因子在體內被組織液稀釋、代謝或因酶的降解而失活；同時借助緩/控釋系統也可以使活性因子向缺損組織定位、持續釋放，極大刺激缺損區域組織自身的修復再生潛能。生長因子與多種支架材料直接復合后，雖然可以取得比單純支架好的效果，但這種簡單復合（add-on或absorb-in）不能實現生長因子的生物緩釋，只有借助緩釋系統的作用，才有望實現良好的組織再生。發明人認為，天然生物材料微球生長因子緩釋系統，具有傳統緩釋載體無與倫比的優良性能，主要包括：微球結構可以保護藥物免受外界環境的破壞，將不可混合的多種藥物隔離，使不同類的材料具有良好的親和性；可以通過制備工藝改變，調節微球系統的釋藥性能；生物相容性好，在生物體內易吸收、易游走；穩定性好，易功能化，制備簡單；同時微載體可以進行體外釋藥的動態觀察研究，根據不同需要制備具有不同釋藥效能的緩釋系統，從而適應不同組織再生的要求。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于利用純天然材料，提供一種具有溫敏開關的生長因子控釋微球的材料配方和相應制備方法、以及具有溫敏開關的生長因子控釋微球制劑和相應制備方法。

為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案予以實現。

技術方案一：

一種具有溫敏開關的生長因子控釋微球，其特征在于，包含骨形態發生蛋白-2、重均分子量為100-105kDa的甲基丙烯酸縮水甘油酯右旋糖酐、重均分子量為100kDa的明膠、重均分子量為17kDa聚丙基丙烯酰胺，以及助溶劑、乳化劑和穩定劑。

上述技術方案的特點和進一步改進在于：