[發(fā)明專利]一種具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210591459.4
• 申請日: 2012-12-29
• 公開（公告）號: CN103054812A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳發(fā)明;吳禮安;孫海花;魯紅
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K38/18;A61K47/42;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/34;A61P1/02
• 代理公司: 西安睿通知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 61218
• 代理人: 惠文軒

1.一種具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球，其特征在于，包含骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2、重均分子量為100-105kDa的甲基丙烯酸縮水甘油酯右旋糖酐、重均分子量為100kDa的明膠、重均分子量為17kDa聚丙基丙烯酰胺，以及助溶劑、乳化劑和穩(wěn)定劑。

2.如權(quán)利要求1所述的具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球，其特征在于，所述骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2、甲基丙烯酸縮水甘油酯右旋糖酐、明膠和聚丙基丙烯酰胺的質(zhì)量比為（0.8-1.2）：（1.8×10⁴-2.2×10⁴）：（1.2×10⁴-1.8×10⁴）：（2.4×10³-3.6×10³）。

3.如權(quán)利要求1所述的具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球，其特征在于，其特征在于，所述助溶劑包含磷酸鹽緩沖液；所述乳化劑包含體積比為（2-4）:1的二氯甲烷和丙酮混合溶劑；所述穩(wěn)定劑包含重均分子量為40-60kDa的海藻酸鈉。

4.如權(quán)利要求1所述的具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球，其特征在于，所述甲基丙烯酸縮水甘油酯右旋糖酐中，右旋糖酐分子量為37-39.6kDa，甲基丙烯酸縮水甘油酯和右旋糖酐的聚合比例為1：（80-120）；所述甲基丙烯酸縮水甘油酯右旋糖酐、明膠和聚丙基丙烯酰胺的聚合比例為1：（0.6-1.2）：（0.05-0.09）。

5.如權(quán)利要求1所述的具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球，其特征在于，所述生長因子控釋微球的平均粒徑為5.9-21.5μm。

6.如權(quán)利要求1所述的具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1：稱取質(zhì)量為8.0×10⁴-1.2×10⁵份的磷酸鹽緩沖液，將質(zhì)量為0.8-1.2份的骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2溶于磷酸鹽緩沖液中，制成質(zhì)量濃度為6.7×10^-4-1.5×10^-3％的水相溶液；

步驟2：將質(zhì)量為1.8×10⁴-2.2×10⁴份的重均分子量為100-105kDa的甲基丙烯酸縮水甘油酯右旋糖酐、1.2×10⁴-1.8×10⁴份的重均分子量為100kDa的明膠、2.4×10³-3.6×10³份的重均分子量為17kDa聚丙基丙烯酰胺分別溶于8.0×10⁵-1.2×10⁶份的體積比為（2-4）:1的二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，冰浴超聲分散0.8-1.2min，制成質(zhì)量濃度為2％-4.5％的油相溶液；

步驟3：將所述水相溶液和所述油相溶液制備成油包水型乳液，將質(zhì)量為4.0×10⁴份的重均分子量為4-6萬的海藻酸鈉溶于剩余質(zhì)量份的磷酸緩沖液中，與所述油包水型乳液混合后冰浴超聲分散0.8-1.2min，制成微乳液；

步驟4：將所述微乳液在室溫下低速攪拌3-5min，自然揮發(fā)或抽提出去二氯甲烷，制得所述具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球。

7.如權(quán)利要求1至5任一項或如權(quán)利要求6所述的制備方法制得的具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球在治療牙周炎藥物中的應(yīng)用。

8.一種具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球制劑，其特征在于，包括權(quán)利要求1至5任一項或權(quán)利要求6所述的制備方法制得的具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球以及藥學(xué)上可接受的輔料。

9.如權(quán)利要求8所述的具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球制劑，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的輔料為聚氧乙烯聚氧丙烯醚。

10.一種具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：在低于20℃的溫度下，將權(quán)利要求6所述的制備方法制得的具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球邊攪拌邊加入6.0×10³-9.0×10³重量份的聚氧乙烯聚氧丙烯醚，溶解后制得具有溫敏開關(guān)的生長因子控釋微球制劑。