[發明專利](R)-α-氨基己內酰胺的制備新方法

在審

• 申請號: 201210589663.2
• 申請日: 2012-12-21
• 公開（公告）號: CN103073498A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 王立明;郭夏;宋雪梅
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D223/12
• 分類號: C07D223/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種高哌啶胺類化合物的制備方法，更具體地，涉及一種(R)-α-氨基己內酰胺的制備方法。?

背景技術

(R)-α-氨基己內酰胺是既可以作食品添加劑，又可以制備己內酰胺(生產尼龍-6和尼龍-12的原料)，而且是一種重要的藥物中間體，具有廣泛應用。其結構式如下所示：?

已見文獻報道的(R)-α-氨基己內酰胺的合成，歸納起來主要有如下幾種方法：?

中國專利CN?102718711A報道的以D-賴氨酸單鹽酸鹽為原料，氫氧化鈉作堿，正己醇作溶劑，155-157℃回流條件下，縮合關環后得到(R)-α-氨基己內酰胺。該方法以正己醇作溶劑，價格較貴，成本較高，且要高溫回流，不易操作；后處理復雜，且要濃縮大量水，不易工業化，收率75％，不是很高。反應式如下：?

美國專利US?20060014945A1報道的合成方法：D-賴氨酸單鹽酸鹽作原料，甲苯作溶劑，六甲基二硅胺作催化劑，氬氣保護，加熱回流一周，關環得到(R)-α-氨基己內酰胺，收率15％，該路線收率較低，反應時間較長，不利于工業化生產。反應式如下：?

世界專利WO?20050042489?A1中提到了(R)-α-氨基己內酰胺合成的另一種方法：以N-α-叔丁氧羰基-D-賴氨酸為原料，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶劑，在鄰苯二甲酰丁辛酯(BOP)作用下關環，然后酸性條件下脫去保護基叔丁氧羰基，得到目標化合物(R)-α-氨基己內酰胺。該路線原料不易得，要先關環再脫保護基，較為麻煩。反應式如下：?

專利WO?2006078753報道了與WO?20050042489?A1類似的方法，用的是芐氧羰基保護的N-α-芐氧羰基-D-賴氨酸為原料，DMF為溶劑，N-甲基嗎啡啉作用下關環，然后鈀碳催化還原，原料不易得，操作復雜。反應式如下：?

文獻Organic&Biomolecular?Chemistry，3(2)，360-365；2005報道了用拆分方法獲得(R)-α-氨基己內酰胺，用N-對甲苯磺酰基-L-苯丙氨酸作拆分劑，甲醇作溶劑，48℃成鹽，過濾得到(S)-α-氨基己內酰胺，濾液進一步經過成鹽解鹽等操作得到目標化合物(R)-α-氨基己內酰胺。該方法操作繁雜，本發明的研究過程中重復多次，收率只有20％左右。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種較為簡單的制備(R)-α-氨基己內酰胺的新方法，旨在克服以上制備方法中的缺點，使之試劑及溶劑來源廣泛，操作簡單易行，穩定高可靠、高效、適合工業化生產。?

使用D-賴氨酸單鹽酸鹽為起始原料，實驗證實通過本發明的方法能夠穩定、高效、低成本的制備得到目標化合物(R)-α-氨基己內酰胺。其具體路線如下：?

該路線采用以D-賴氨酸單鹽酸鹽為起始物料，甲醇作溶劑及試劑，在適合溫度滴加氯化試劑，再在適宜溫度下反應13小時，得到(R)-α-氨基己內酰胺前體D-賴氨酸甲酯單鹽酸鹽。其中氯化試劑選自苯甲酰氯、磺酰氯、乙酰氯、二氯亞砜中的一種或多種，優選二氯亞砜。反應溫度為-78℃至30℃，優選-78℃～-45℃和20℃～30℃。?

然后D-賴氨酸甲酯單鹽酸鹽在堿的存在下，在合適的有機溶劑中適合溫度反應6～16小時，抽濾，濃縮后得到目標化合物(R)-α-氨基己內酰胺。有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈中的一種或多種的混合溶劑，優選甲醇。其中堿選自三乙胺、吡啶、濃氨水、氨氣、氫氧化鈉、碳酸鉀中的一種或多種，優選氨氣。D-賴氨酸甲酯單鹽酸鹽、氨氣的投料摩爾比為1∶1.5～10，優選1∶2.5。反應溫度為0℃至所使用溶劑的常壓沸點溫度，優選20℃～30℃。?

具體實施方式

以下典型實施例用來舉例說明本發明，在本領域內的技術人員對本發明所做的簡單替換或改進等均屬于本發明所保護的技術方案之內。?

實施例一?

D-賴氨酸甲酯單鹽酸鹽(III)的制備?