[發明專利]一種用液相色譜法分離測定魯拉西酮及其光學異構體的方法

有效

• 申請號: 201210589623.8
• 申請日: 2012-12-21
• 公開（公告）號: CN103207246B
• 公開（公告）日: 2017-10-10
• 發明（設計）人: 陳東;郭夏;宋雪梅
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于分析化學領域，具體涉及液相色譜法分離測定魯拉西酮及其光學異構體的方法。

背景技術

鹽酸魯拉西酮(lurasidone hydrochloride)，是雙重作用的新型抗精神病藥物，它對5-HT_2A受體和多巴胺D₂受體均具有高度親和力，對精神病患者的陽性和陰性癥狀均具有顯著療效，其用于精神分裂癥的治療，同時可以改善認知功能。其化學名為(3aR，4S，7R，7aS)-2{(4R，2R)-2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環己基甲基}六氫-1H-4，7-甲基異吲哚-1，3一二酮鹽酸鹽，即魯拉西酮為藥效成分，CAS號：367514-88-3。

魯拉西酮分子中含用多個手性中心，在化學合成中會同時生成六個立體構型不同的光學異構體。除魯拉西酮外，其它五個光學異構體被列為魯拉西酮的雜質。魯拉西酮的光學異構體雜質的結構如下圖所示，本發明簡稱為P1、P2、P3、P4、P5。

對于魯拉西酮的五種光學異構體，作為雜質，在生產魯拉西酮過程中需要進行質量控制。含有多個手性碳原子的化合物的光學異構體的分離，一直是手性藥物質量控制的難點，在藥物合成過程及穩定性考察過程中需要對光學異構體過行質量控制。因此，實現魯拉西酮及其它五種光學異構體的分離測定在在魯拉西酮的質量控制方面具有重要的現實意義。

采用CHIRALPAK-OJ手性色譜柱(250mm×4.6mm)為分離柱，以正己烷∶乙醇溶液(含0.5％二乙胺)∶四氫呋喃＝85∶15∶0.5為流動相，可以將魯拉西酮與其它五個光學異構體進行有效分離，從而可以準確控制魯拉西酮的質量，本發明的方法能簡單、快速、準確地分離、檢測出魯拉西酮及其它五個光學異構體雜質。

發明內容

本發明的目的在于提供一種用手性色譜柱分離測定魯拉西酮及其光學異構體的高效液相方法，從而實現魯拉西酮與其光學異構體雜質(P1、P2、P3、P4、P5)的分離和測定。

本發明所述的用液相色譜法分析魯拉西酮及其光學異構體(雜質)的方法，是采用以纖維素三(4-甲苯基甲酸酯)為填料的手性色譜柱，以正己烷-低級醇溶液-四氫呋喃三相混合溶液為流動相，其中低級醇溶液中包含有機堿。這里所說的液相色譜法包括高效液相色譜法或高效液相色譜法-質譜法聯用。

上述所說的手性色譜柱以纖維素三(4-甲苯基甲酸酯)為填料，選自牌號為CHIRALCEL OJ和CHIRALCEL OJ-H的色譜柱。

上述所說的低級醇選自以下化合物：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，優選為乙醇或異丙醇。

上述所說的方法，其流動相正己烷-低級醇溶液-四氫呋喃體積比為75∶25∶0.5～90∶10∶0.5，優選體積比為85∶15∶0.5，更優選的是正己烷-乙醇溶液-四氫呋喃的體積比為85∶15∶0.5。

上述所說的方法中，低級醇溶液中包含的有機堿選自乙二胺、二乙胺和三乙胺中的一種有機堿，優選為二乙胺。

其中低級醇溶液中包含有機堿，其含有機堿的濃度(V/V)為0.1～1.0％，優選濃度為0.5％，最優為含0.5％的二乙胺。

本發明所述的分離測定方法，可按照以下方法實現：

1)取魯拉西酮或含魯拉西酮的制劑樣品適量，用乙醇或流動相溶解樣品，配制成含魯拉西酮0.2～10mg的樣品溶液。

2)設置流動相流速為0.4～1.0mL/min，流動相流速優選為0.5mL/min，檢測波長為210～250nm，最佳檢測波長為230nm，色譜柱柱箱溫度為20～40℃，柱箱柱溫最佳為30℃。

3)取1)的樣品溶液10～50μL，注入液相色譜儀，完成魯拉西酮與光學異構體的分離測定。其中：

高效液相色譜儀的型號，無特別要求，本發明采用的色譜儀為島津島津：

LC-10ATvp，SPD-M10Avp

色譜柱：OJ-H(CHIRALCEL 250×4.6mm)

流動相：正己烷-乙醇溶液(含0.5％二乙胺)-四氫呋喃＝85∶15∶0.5

流速：0.5mL/min

檢測波長：230nm

柱溫：30℃

進樣體積：20μL

本發明采用OJ-H(CHIRALCEL 250×4.6mm)，能夠有效的分離魯拉西酮及其光學異構體。本發明解決了魯拉西酮及其光學異構體的分離測定問題，從而確保了魯拉西酮及其制劑的質量可控。

附圖說明

圖1空白溶劑的高效液相色譜圖