[發明專利]一種制備右旋普拉克索鹽酸鹽的方法

在審

• 申請號: 201210589617.2
• 申請日: 2012-12-21
• 公開（公告）號: CN103073519A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 閆起強;郭夏;宋雪梅
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D277/60
• 分類號: C07D277/60
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及制備右旋普拉克索鹽酸鹽(式I)的制備方法。

背景技術

鹽酸普拉克索(左旋)是德國勃林格殷格翰公司研制的抗帕金森癥藥物，1997年首次在美國上市，2007年在我國上市其片劑。右旋普拉克索，英文名為dexpramipexole，為鹽酸普拉克索(左旋)的光學異構體，其藥用效能早期未引起重視，近些年發現其在治療運動神經元疾病領域有一定的療效，逐漸引起人們的注意。目前右旋普拉克索的制備方法主要是通過拆分試劑從消旋的普拉克索中拆分出右旋普拉克索，代表文獻是WO201110959，EP1884514和WO201002214。以上拆分方法存在反應條件苛刻，產品光學活性低和反應收率低的缺點，實際上并不適用。在CN1834092中，提出一種制備鹽酸普拉克索(左旋)的方法，即在氮氣保護下和四氫呋喃中，用NaBH₄和BF₃組合還原劑將2-氨基-6S-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑還原成2-氨基-6S-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，所得的2-氨基-6S-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與HCl接觸得到右旋普拉克索鹽酸鹽，我們借鑒以上合成方法，設計了以下合成右旋普拉克索的路線：

即在有機溶劑中和惰性氣體保護下，一定反應溫度下，使用還原劑將2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑還原成2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，分離出的2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與HCl接觸得到右旋普拉克索鹽酸鹽。該方法具有原料簡單易得，反應條件溫和，易于控制，產品收率高的特點。

發明內容

本發明提供一種制備右旋普拉克索鹽酸鹽的方法，其步驟在于，在有機溶劑和惰性氣體保護下，一定的反應溫度下，使用還原劑將2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑還原成2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，分離出的2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與HCl接觸得到右旋普拉克索鹽酸鹽。

所述的有機溶劑包括四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺和二氧六環，其中優選四氫呋喃。所述惰性氣體為氮氣和氬氣，優選氮氣。所述反應溫度在-40-100℃之間，其中優選25℃。所使用的催化劑為KBH₄和BF₃組合物，NaBH₄和BF₃組合物，KBH₄和ZnCl₂組合物和氫化鋁鋰，其中優選NaBH₄和BF₃組合物。2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與HCl接觸得到右旋普拉克索鹽酸鹽，其特征在于將2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑溶用有機溶劑中，通入HCl氣或加入HCl水溶液，分離，純化得到右旋普拉克索鹽酸鹽。其中所用的有機溶劑包括C1-C10液體醇和液體酮，優選甲醇和丙酮。

具體實施方式

以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。

實施例1：

在氮氣保護下，將0.75gNaBH₄和200mL無水THF加入到500ml三口瓶中，室溫攪拌下，加入0.05mol2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，混合均勻后加入100mL5摩爾/升的BF₃乙醚溶液，滴畢，在室溫下反應7小時，反應結束，后處理得到2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑。

實施例2：

在氮氣保護下，將0.6gKBH₄和300mL無水THF加入到500ml三口瓶中，室溫攪拌下，加入0.05mol2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，混合均勻后加入100mL5摩爾/升的BF₃乙醚溶液，滴畢，在室溫下反應9小時，反應結束，后處理得到2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑。

實施例3：