[發明專利]一種達魯那韋中間體及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201210588083.1
• 申請日: 2012-12-31
• 公開（公告）號: CN103896886A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 李金亮;趙楠;謝益明
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾化學制藥有限公司
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33;C07D493/04
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術領域

本發明涉及一種達魯那韋中間體及其制備方法和應用，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基基團是存在于逆轉錄病毒的蛋白酶抑制劑結構中的重要藥理學部分。例如，它是達魯那韋的重要合成片段，達魯那韋的化學結構式如下所示：達魯那韋是由泰博特克藥品有限公司(Tibotec?Pharmaceuticals)研制，又稱TMC114，商品名Prezista，于2006年6月23日由FDA批準上市，該藥可選擇性地抑制被感染細胞中的HIV編碼Gag-Pol?polyproteins，阻止成熟病毒粒子的形成。

合成以上所述的含有六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基基團的蛋白酶抑制劑的重要前體是六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（式I化合物）：其中對映體(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（式Ia化合物）：是合成達魯那韋的有用片段。

現有技術中已經記載了許多合成式I和式Ia的方法。這些方法包括從非環狀前體開始形成二環雙呋喃結構，如：包括內酯中間體的形成和隨后還原和環化，這些方法在專利WO03022853、US20040162340、WO2004033462、US6867321、WO2005095410以及J.Org.Chem,2004,69,7822~7829中均有記載。這些方法包括較多數目的步驟且有時會形成硝基甲基中間體，這需要使用硝基甲烷這種危險品，對安全操作和生產不利。在專利WO02060905中將2,3-二氫呋喃與炔基衍生物反應形成2-炔氧基呋喃衍生物，然后在光輻照下環化。在專利WO03024974中呋喃與羰基衍生物在光的作用下反應，對于工業化生產，光的使用是不適合的。在專利WO2004002975中描述的方法是從2,3-二氫呋喃開始，在呋喃環的3-位處引入乙醛酸酯基團并在隨后還原形成1,2-二羥乙基側鏈，然后用鹵化劑處理形成3α-鹵代-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，接著被還原，這種方法反應步驟冗長，以呋喃為原料在工業上是不經濟的。WO2007126812中公開了以含有Yb，Pr，Cu，Eu和Sc等與手性配體作為催化劑進行手性合成的方法，該手性金屬催化劑價格昂貴，在生產中會成本過高，不利于大生產的進行。在Tetrahedron?Letters40(1999)1083~1086中采用的方法，包括將2,3-二氫呋喃與乙醛酸酯和四氯化鈦進行反應，從而提供了氧鎓離子中間體，之后與親核試劑反應生成3-(β-羰乙氧基-α-羥基甲基)-2-被取代的四氫呋喃衍生物。反應中使用了-78℃的低溫，這樣的低溫反應在大生產上是不實際的。專利WO2008055970中公開的方法是以2,3-二氫呋喃和乙醛酸酯衍生物為原料在金屬催化劑存在下反應，接著還原、關環得到式I化合物。該方法反應收率較低，這在工業規模化生產上是不經濟的，并且在用金屬催化劑時需要采用-78℃的低溫，在工業化大生產中也是難以實現的。

發明內容

針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的是提供一種可應用于制備達魯那韋的達魯那韋中間體及其制備方法和該中間體在達魯那韋制備中的應用，以更好地滿足達魯那韋的工業化生產需求。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種達魯那韋中間體，其特征在于，具有式II所示的化學結構：

其中R選自芳基或烷基。

一種制備上述達魯那韋中間體的方法，其特征在于，包括如下合成路線中的步驟b或步驟a～步驟b：

其中的：X選自Cl、Br或I；R選自芳基或烷基；R₁選自C₁～C₄的烷基。

作為一種優選方案，步驟a是由1,4-丁內酯與式IV化合物在強堿作用下進行取代反應；步驟b是由式III化合物與芳香酸或烷基酸在堿性條件下進行縮合反應；所述堿性條件可由無機堿或有機堿形成。

作為進一步優選方案，所述的強堿選自六甲基二硅基氨基鋰、二異丙基氨基鋰、正丁基鋰、氫化鈉或醇鈉。

本發明所述的達魯那韋中間體的一種應用，是用于制備六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式I化合物)或(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式Ia化合物)，其制備方法包括如下合成路線中的步驟c～步驟d或步驟c～步驟e：

其中R選自芳基或烷基。

作為一種優選方案，步驟c是由式II化合物在還原劑作用下進行還原反應；步驟d是由式V化合物在強質子酸作用下進行環合反應。