[發(fā)明專利]一種脫氧膽酸的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210587426.2
• 申請(qǐng)日: 2012-12-30
• 公開（公告）號(hào): CN103059087A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃文軍;張和平;劉遺松;劉驊;霍延豪;阮宇峰;梁待亮;沈惠賓;周海香;邱國華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山百靈生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07J9/00
• 分類號(hào): C07J9/00
• 代理公司: 中山市銘洋專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 44286
• 代理人: 鄒常友

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種脫氧膽酸的合成方法，即3α，12α-二羥-5β-膽烷酸的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

脫氧膽酸（3α，12α-二羥-5β-膽烷酸）deoxycholic?acid，又名去氧膽酸（簡(jiǎn)稱DCA），是一種C-7上缺羥基的膽汁酸，是膽酸失去一個(gè)氧原子衍生而得的一種游離膽汁酸，在膽汁中主要以牛磺酸、甘氨酸結(jié)合形式存在，臨床上具有促進(jìn)膽汁分泌抗發(fā)炎作用。

脫氧膽酸還主要用于生化研究、細(xì)菌學(xué)和酶學(xué)研究；作為脂酶加速劑與陰離子去除劑，用于蛋白質(zhì)的溶解，用于制備細(xì)菌培養(yǎng)基。

脫氧膽酸可制成各種脫氧膽酸鹽，脫氧膽酸鹽主要用于各種制劑，如片劑、注射劑等劑型，除此之外還能誘導(dǎo)人正常肝細(xì)胞凋亡。脫氧膽酸還可以與氨基酸類及類似物合成復(fù)合物如牛磺酸脫氧膽酸等。

現(xiàn)有的合成方法工藝復(fù)雜，對(duì)環(huán)境污染，成本相對(duì)較高，而且脫氧膽酸收率相對(duì)較低，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本相對(duì)較低，脫氧膽酸收率高，便于工業(yè)化生產(chǎn)的脫氧膽酸的合成方法。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下方案：

一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

A、制備膽酸酯

將膽酸溶于醇中，降溫，加入二氯亞砜，攪拌反應(yīng)有固體析出，過濾，冷凍甲醇洗滌；

B、制備3α,12α-二乙酰化基-7α-羥基膽酸酯

將步驟A中的膽酸酯溶于二氯甲烷，攪拌下加入乙酸酐和催化劑嗎菲林，先常溫?cái)嚢瑁蠡亓鞣磻?yīng)，加入水，分層，二氯甲烷相濃縮至析出固體，過濾得3α,12α-二乙酰化基-7α-羥基膽酸酯；

C、制備3α,12α-二乙酰化基-7-氧代膽酸酯

將步驟B中的3α,12α-二乙酰化基-7α-羥基膽酸酯溶于醇中，以氯化銨為催化劑，攪拌下滴加氧化性試劑，蒸餾除去有機(jī)溶劑，過濾即得3α,12α-二乙酰化基-7-氧代膽酸酯；

D、制備7-氧代膽酸

將步驟C中的3α,12α-二乙酰化基-7-氧代膽酸酯溶于甲醇中，加入氫氧化鈉溶液，回流，調(diào)pH值為酸性，蒸出甲醇。過濾，得7-氧代膽酸粗品，重結(jié)晶得精品；

E、制備脫氧膽酸

將步驟D中的7-氧代膽酸加入乙二醇及固體氫氧化鈉，水合肼，回流蒸餾出部分水合肼，繼續(xù)升溫至160℃，持續(xù)回流，冷卻至室溫，倒入水中，調(diào)節(jié)pH為酸性，白色沉淀析出，過濾，水洗，得脫氧膽酸粗品，重結(jié)晶得精品。

如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟A中膽酸與醇重量體積比為m(膽酸):v(醇)=1g：2～10ml，二氯亞砜與醇體積比為1：20～200，溫度為-15℃～25℃。

如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟B中膽酸酯與乙酸酐摩爾比為1：2～5，嗎菲林與膽酸酯的摩爾比為0.1～4：25。

如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟B中常溫下反應(yīng)時(shí)間為2～5小時(shí)，回流反應(yīng)時(shí)間為1～5小時(shí)。

如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述氧化性試劑為雙氧水、次氯酸、溴素、二氧化錳水溶液或高錳酸鉀水溶液中的一種或兩種以上的混合物。

如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述的醇為叔丁醇、異丁醇或2,3-二甲基丁烷-2-醇中的一種或兩種以上的混合物。

如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述3α,12α-二乙酰化基-7α-羥基膽酸酯與醇的重量體積比為m(3α,12α-二乙酰化基-7α-羥基膽酸酯):v(醇)=1g：5-7ml,所述3α,12α-二乙酰化基-7α-羥基膽酸酯與催化劑的質(zhì)量比為35～65：1；所述3α,12α-二乙酰化基-7α-羥基膽酸酯與氧化性試劑的重量體積比為m(3α,12α-二乙酰化基-7α-羥基膽酸酯):v(氧化性試劑)=1g：0.7-1.2ml。

如上所述的任一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟A中所述的膽酸酯為膽酸甲酯、膽酸乙酯、膽酸丙酯或膽酸異丙酯中的一種或兩種以上的混合物。

如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟E中所述水合肼的質(zhì)量百分比含量為85%。