[發明專利]一種脫氧膽酸的合成方法

有效

• 申請號: 201210587426.2
• 申請日: 2012-12-30
• 公開（公告）號: CN103059087A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 黃文軍;張和平;劉遺松;劉驊;霍延豪;阮宇峰;梁待亮;沈惠賓;周海香;邱國華
• 申請（專利權）人: 中山百靈生物技術有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 中山市銘洋專利商標事務所(普通合伙) 44286
• 代理人: 鄒常友

1.一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

A、制備膽酸酯

將膽酸溶于醇中，降溫，加入二氯亞砜，攪拌反應有固體析出，過濾，冷凍甲醇洗滌；

B、制備3α,12α-二乙酰化基-7α-羥基膽酸酯

將步驟A中的膽酸酯溶于二氯甲烷，攪拌下加入乙酸酐和催化劑嗎菲林，先常溫攪拌，后回流反應，加入水，分層，二氯甲烷相濃縮至析出固體，過濾得3α,12α-二乙?；?7α-羥基膽酸酯；

C、制備3α,12α-二乙酰化基-7-氧代膽酸酯

將步驟B中的3α,12α-二乙酰化基-7α-羥基膽酸酯溶于醇中，以氯化銨為催化劑，攪拌下滴加氧化性試劑，蒸餾除去有機溶劑，過濾即得3α,12α-二乙?；?7-氧代膽酸酯；

D、制備7-氧代膽酸

將步驟C中的3α,12α-二乙?；?7-氧代膽酸酯溶于甲醇中，加入氫氧化鈉溶液，回流，調pH值為酸性，蒸出甲醇，過濾，得7-氧代膽酸粗品，重結晶得精品；

E、制備脫氧膽酸

將步驟D中的7-氧代膽酸加入乙二醇及固體氫氧化鈉，水合肼，回流蒸餾出部分水合肼，繼續升溫至160℃，持續回流，冷卻至室溫，倒入水中，調節pH為酸性，白色沉淀析出，過濾，水洗，得脫氧膽酸粗品，重結晶得精品。

2.根據權利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟A中膽酸與醇重量體積比為m(膽酸):v(醇)=1g：2～10ml，二氯亞砜與醇體積比為1：20～500，溫度為-15℃～25℃。

3.根據權利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟B中膽酸酯與乙酸酐摩爾比為1：2～5，嗎菲林與膽酸酯的摩爾比為0.1～4：25。

4.根據權利要3所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟B中常溫下反應時間為2～5小時，回流反應時間為1～5小時。

5.根據權利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述氧化性試劑為雙氧水、次氯酸、溴素、二氧化錳水溶液或高錳酸鉀水溶液中的一種或兩種以上的混合物。

6.根據權利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述的醇為叔丁醇、異丁醇或2,3-二甲基丁烷-2-醇中的一種或兩種以上的混合物。

7.根據權利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述3α,12α-二乙?；?7α-羥基膽酸酯與醇的重量體積比為m(3α,12α-二乙?；?7α-羥基膽酸酯):v(醇)=1g：5-7ml,所述3α,12α-二乙?；?7α-羥基膽酸酯與催化劑的質量比為35～65：1；所述3α,12α-二乙酰化基-7α-羥基膽酸酯與氧化性試劑的重量體積比為m(3α,12α-二乙?；?7α-羥基膽酸酯):v(氧化性試劑)=lg：0.7-1.2ml。

8.根據權利要求1至7所述的任一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟A中所述的膽酸酯為膽酸甲酯、膽酸乙酯、膽酸丙酯或膽酸異丙酯中的一種或兩種以上的混合物。

9.根據權利要求8所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟E中所述水合肼的質量百分比含量為85%。

10.根據權利要求9所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟E中所述的7-氧代膽酸與乙二醇的重量體積比為m(7-氧代膽酸):v(乙二醇)=lg：5-9ml，所述7-氧代膽酸與固體氫氧化鈉的質量比為1:1.5-2，所述7-氧代膽酸與水合肼的重量體積比為m(7-氧代膽酸):v(水合肼)=lg：4-6ml。