[發(fā)明專利]高純度5?氟?脫氧尿嘧啶核苷的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210585243.7
• 申請日: 2012-12-28
• 公開（公告）號: CN103897007B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫波;朱勇
• 申請（專利權(quán)）人: 上海兆維科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H23/00;C07H1/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司31100
• 代理人: 張睿

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及核苷的制備和純化，尤其涉及一種5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的制備及其純化方法

背景技術(shù)

以5-氟尿嘧啶為堿基而形成的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷，是具有代表性的代謝頡頏物質(zhì)，具有很強的抑制增殖細(xì)胞作用，在生物體內(nèi)經(jīng)胸腺嘧啶核苷激酶（thyimidi-ne?kinase）的作用，變成氟脫氧尿嘧啶核苷酸，這種酸可頡頏地抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，認(rèn)為這是切斷了作為DNA合成前體物質(zhì)的胸腺嘧啶脫氧核苷酸的供給所致。同時，臨床證實5-氟-脫氧尿苷對肝癌、直腸癌、結(jié)腸癌、食道癌、乳腺癌、胃癌和肺癌以及對無法手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌有效，已上市銷售，并有多種劑型可選擇，有較大的市場前景。因而如何工業(yè)化大量生產(chǎn)5-氟-脫氧尿苷就擺到了化學(xué)工作者的面前；另一方面，在醫(yī)藥品的用途中，為了極力抑制由含有的雜質(zhì)生成的副生成物或副作用，有必要使用非常高純度的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷。

因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種工業(yè)化大量生產(chǎn)高純度的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種制備高純度的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的方法。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物的制備方法，所述方法包括步驟：

（Ⅰ）將含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品和羥基保護(hù)基試劑混合，反應(yīng)得到溶液Ⅰ；

（Ⅱ）將溶液Ⅰ和水混合進(jìn)行淬滅，并分出有機(jī)層溶液Ⅱ；和

（Ⅲ）將有機(jī)層溶液Ⅱ用水萃取后棄去水相后，得到如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物；

以5-氟-脫氧尿嘧啶核苷計的含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品與羥基保護(hù)基試劑的摩爾比為1.0∶1.0－2.5；

所述羥基保護(hù)基選自乙酰基、4,4’-二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基；

步驟（Ⅰ）的反應(yīng)和步驟（Ⅱ）的淬滅在0-10℃進(jìn)行；

；其中R1表示乙酰基(AC)，4,4’-二甲氧基-三苯基氯甲基（DMT），三苯基氯甲基（Tr），苯甲酰基（Bz）,叔丁基二苯基硅基(TBDMS)，三甲基硅基(TMS)；

R₂表示乙酰基(AC)，苯甲酰基（Bz）,叔丁基二苯基硅基(TBDMS)，三甲基硅基(TMS)。

在另一優(yōu)選例中，含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品與羥基保護(hù)基試劑的摩爾比為1.0∶1.0－2.5；更佳地為1.0∶1.0－1.2。

在另一優(yōu)選例中，所述以所述含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品總重量計，其中的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷含量為70-99.5％，其中5-氟-尿嘧啶有0.5-30％。

在另一優(yōu)選例中，所述含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品通過下述步驟制備得到：

（i）將β-胸苷、5-氟-尿嘧啶、磷酸或磷酸鹽和核苷磷酸化酶在pH6.5-6.7及45-55℃混合、反應(yīng)完全，得到反應(yīng)體系i；和

（ii）將反應(yīng)體系i冷卻、離心、去除不溶物后用強堿性樹脂進(jìn)行純化，得到含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品。

在本發(fā)明的第二方面，提供了一種如結(jié)構(gòu)式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的制備方法，所述方法包括步驟：

（A）將如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物和能夠脫除羥基保護(hù)基的試劑混合，在5-40℃反應(yīng)，得到反應(yīng)體系A(chǔ)；和

（B）使反應(yīng)體系A(chǔ)溶解于有機(jī)溶劑中，在0-15℃結(jié)晶得到如結(jié)構(gòu)式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷；

所述脫除羥基保護(hù)基的試劑選自氨水及甲醇胺溶液、氫氧化鈉及氫氧化鉀的水溶液、冰醋酸、三氟醋酸或四丁基氟化銨；

在另一優(yōu)選例中，所述方法包括步驟：

（A）將如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物和能夠脫除羥基保護(hù)基的試劑混合，在5-40℃反應(yīng)，得到反應(yīng)體系A(chǔ)；

（B1）將反應(yīng)體系A(chǔ)和水混合，使得到的水相pH為6-7，得到溶液B1；和

（B2）用選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或乙酸乙酯的溶劑萃取溶液B1，得到的水相溶解于有機(jī)溶劑中，在0-15℃結(jié)晶得到如結(jié)構(gòu)式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷；

所述有機(jī)溶劑選自下述的一種或一種以上的混合：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、水。

在另一優(yōu)選例中，所述如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物通過如上所述的本發(fā)明提供的制備方法獲得。