[發明專利]高純度5?氟?脫氧尿嘧啶核苷的制備方法

有效

• 申請號: 201210585243.7
• 申請日: 2012-12-28
• 公開（公告）號: CN103897007B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發明（設計）人: 孫波;朱勇
• 申請（專利權）人: 上海兆維科技發展有限公司
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H23/00;C07H1/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司31100
• 代理人: 張睿

1.一種如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟：?

（Ⅰ）將含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品和羥基保護基試劑混合，反應得到溶液Ⅰ；?

（Ⅱ）將溶液Ⅰ和水混合進行淬滅，并分出有機層溶液Ⅱ；?

（Ⅲ）將有機層溶液Ⅱ用水萃取后棄去水相后，得到如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物；?

以5-氟-脫氧尿嘧啶核苷計的含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品與羥基保護基試劑的摩爾比為1.0∶1.0－2.5；?

所述羥基保護基選自乙酰基、4,4’-二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基；?

步驟（Ⅰ）的反應和步驟（Ⅱ）的淬滅在0-10℃進行；?

；其中R1表示乙酰基(AC)，4,4’-二甲氧基-三苯基氯甲基（DMT），三苯基氯甲基（Tr），苯甲酰基（Bz）,叔丁基二苯基硅基(TBDMS)，三甲基硅基(TMS)；?

R₂表示乙酰基(AC)，苯甲酰基（Bz）,叔丁基二苯基硅基(TBDMS)，三甲基硅基(TMS)。?

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品與羥基保護基試劑的摩爾比為1.0∶1.0－2.5；優選1.0∶1.0－1.2。?

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述以所述含有5-氟-脫氧?尿嘧啶核苷的粗品總重量計，其中的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷含量為70-99.5％，其中5-氟-尿嘧啶有0.5-30％。?

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品通過下述步驟制備得到：?

（i）將β-胸苷、5-氟-尿嘧啶、磷酸或磷酸鹽和核苷磷酸化酶在pH6.5-6.7及45-55℃混合、反應完全，得到反應體系i；?

（ii）將反應體系i冷卻、離心、去除不溶物后用強堿性樹脂進行純化，得到含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品。?

5.一種如結構式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟：?

（A）將如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物和能夠脫除羥基保護基的試劑混合，在5-40℃反應，得到反應體系A；?

（B）使反應體系A溶解于有機溶劑中，在0-15℃結晶得到如結構式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷；?

所述脫除羥基保護基的試劑選自氨水及甲醇胺溶液、氫氧化鈉及氫氧化鉀的水溶液、冰醋酸、三氟醋酸或四丁基氟化銨；?

。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟：?

（A）將如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物和能夠脫除羥基保護基的試劑混合，在5-40℃反應，得到反應體系A；?

（B1）將反應體系A和水混合，使得到的水相pH為6-7，得到溶液B1；?

（B2）用選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或乙酸乙酯的溶劑萃取溶液B1，得到的水相溶解于有機溶劑中，在0-15℃結晶得到如結構式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷。?

7.如權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自下述的一種或一種以上的混合：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、水。?

8.如權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物通過如權利要求1-4任一項所述的制備方法獲得。?

9.一種羥基保護基試劑在制備如結構式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷中的應用；所述羥基保護基選自乙酰基、4,4’-二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基。?

10.一種羥基保護基試劑在制備如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物中的應用，所述羥基保護基選自乙酰基、4,4’-二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基。?