[發明專利]一種地西他濱及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201210582276.6
• 申請日: 2012-12-28
• 公開（公告）號: CN103897008A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 郭明東;邢向紅;劉洋;劉磊娜;周麗;李海波;孫亮;邢松松
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12;C07H1/06;C07H1/00;C07H19/073
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別的涉及地西他濱及其中間體的制備方法。

背景技術

地西他濱（decitabine）,化學名為4-氨基-1-(2-脫氧-?-D-赤型-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，是美國SuperGen公司開發的2′-脫氧胞苷類似物，2006年首次在美國上市，臨床主治骨髓增生異常綜合癥。本品能在體內轉化為5′-單磷酸脫氧胞苷類似物，在DNA聚合酶作用下摻入DNA中，抑制DNA的合成和甲基化，從而抑制腫瘤細胞生長，現在正進行難治性慢性粒白血病(CML)的臨床實驗。由于其特殊的藥物作用機制，地西他濱引起了廣大學者的研究興趣，但是目前其合成路線存在工業化難度、操作繁瑣，因此對其合成工藝的研究和改進顯得尤為重要。

地西他濱的結構特殊，有藥理活性的為β-異構體，但由于5位取代基及2位脫氧基的存在，使得合成較為困難。目前合成主要分為三種方案。

合成方案1

以阿扎胞苷為原料，首先保護3’和5’位羥基，然后脫去2’位的羥基，再脫去3’和5’位羥基保護基生成地西他濱。

參考文獻：J.?Am.?Chem.?Soc.?1983,?105?(12),?4059-4065，除此之外，CN102010455A和CN?102485737也披露了類似的路線。

合成方案1起始原料為阿扎胞苷，而且使用特殊試劑TiPSCh、硫代氯甲酸苯酯以及TTMSS等，市場供應少，成本高，不利于工業大量生產。

合成方案2

用保護的2-脫氧-D-核糖與脲環合后經脫保護制備地西他濱（US3350388）。

合成方案2使用了較昂貴且不易難貯的異氰酸銀，糖苷化后再合環，合成線路較長，異構體分離難，且操作條件苛刻。將該路線應用于工業生產中變的不太可能。

合成方案3

5-氮雜胞嘧啶直接糖苷化，5-氮雜胞嘧啶與六甲基二硅胺烷(HMDS)反應制備雙硅基保護物。然后與保護的2-脫氧-D-核糖直接縮合，隨后脫去保護基，異構體分離得到地西他濱。

關于合成方法3的期刊和專利較多，鑒于利用方案3進行制備的過程中，雙硅基烷化的5-氮雜胞嘧啶與保護的2-脫氧-D-核糖進行縮合反應會產生較多的α異構體，因此業內將注意力主要集中在如何制備β-異構體富集的地西他濱或地西他濱中間體上面。

目前常見的為，將N-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺與1-氯-2-脫氧-3,5-二-O-對氯苯甲酰基-D-核糖在催化劑存在下偶聯生成中間體（含有羥基保護基的地西他濱前體）然后再經脫保護，生成地西他濱。業內常用的催化劑為路易斯酸，但是氯化錫等在使用的時候容易產生重金屬超標及后處理困難等缺點，因此尋找合適催化劑成為業內人士的焦點。如季競競等，發表的《地西他濱的合成》，中國醫藥工業雜志2007，38(7)中使用了三甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯（TMOTf）作為偶聯催化劑，TMOTf用量較大，不利于節約成本，且在后處理過程中使用了柱層析提純，不適合工業生產。凱米股份公司于2010年08月05?日申請的CN102206240和江蘇奧賽康藥業有限公司于2010年06月28日申請的CN101948493，以及重慶泰濠制藥有限公司于2011年09月30日申請的CN?102391338中同樣均采用了催化劑三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)。

CN102037003，為西拉格股份公司于2008.10.10申請。該專利披露了雙硅基烷化的5-氮雜胞嘧啶與保護的2-脫氧-D-核糖進行縮合反應時，為了避免使用容易產生刺激性水解產物的HCl和/或形成不溶性氧化物的路易斯酸催化劑，加入了改進后的催化劑。該催化劑優選為金屬的脂肪磺酸鹽如三氟甲磺酸鋰。該專利聲稱提高了β異構體的含量，但是較大量的三氟甲磺酸鋰的加入無疑增加了反應成本。

CN102212097?為重慶泰濠制藥有限公司于2011年04月12日申請，該專利披露了現有催化劑的合成方法制得的氯代核糖氮雜胞嘧啶α?構型異構體的比例較大，β型氯代核糖氮雜胞嘧啶純度不夠高。在雙硅基烷化的5-氮雜胞嘧啶與保護的2-脫氧-D-核糖進行縮合反應一步使用了對硝基苯酚作為催化劑，得到收率為80％，其中β?型純度為54.3％。但對硝基苯酚不穩定，容易氧化變質，很可能為產品帶來新的雜質。