[發明專利]一種地西他濱及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201210582276.6
• 申請日: 2012-12-28
• 公開（公告）號: CN103897008A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 郭明東;邢向紅;劉洋;劉磊娜;周麗;李海波;孫亮;邢松松
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12;C07H1/06;C07H1/00;C07H19/073
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1.一種β-異構體富集的地西他濱中間體式（Ⅰ）化合物的制備方法，其特征在于：將α-異構體與β-異構體的式（Ⅳ）混合物用溶劑B重結晶，濾去沉淀，收集濾液并蒸除溶劑B，將得到的殘留物用溶劑C處理，得到β-異構體富集的地西他濱中間體式（Ⅰ）化合物；

其中，溶劑B選自C₁-C₄的醇、C₃-C₈的飽和脂肪酮/水、乙腈；溶劑C選自石油醚或正己烷。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：式（Ⅳ）混合物與所述溶劑B的質量體積比為1:5-120。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：溶劑B為C₃-C₈的飽和脂肪酮/水時，C₃-C₈的飽和脂肪酮與水的體積比為1:0.05-0.5，所述C₃-C₈的飽和脂肪酮優選為丙酮、甲基乙基酮；所述C₁-C₄的醇優選為甲醇、乙醇。

4.如權利要求1所述的制備方法，所述用溶劑B重結晶，包括在加熱溫度下，攪拌，冷卻析晶的步驟；

其中，所述加熱溫度選自35℃至回流溫度，優選為回流溫度；所述冷卻溫度選自-10至15℃，優選為-5至5℃，更優選為0℃。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：將α-異構體與β-異構體的式（Ⅳ）混合物加入到溶劑B中，于35℃至回流溫度下，攪拌，冷卻至-10至15℃，析出沉淀，濾去沉淀，收集濾液并蒸除溶劑，向殘留物中加入溶劑C攪拌，收集沉淀，干燥，得到β-異構體富集的地西他濱中間體式（Ⅰ）；其中，溶劑B選自C₁-C₄的醇、C₃-C₈的飽和脂肪酮/水、乙腈；溶劑C選自石油醚、正己烷。

6.如權利要求1所述的制備方法，還包含式（Ⅳ）混合物的制備步驟，具體含有如下步驟:

（1）N-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺（式Ⅱ化合物）與1-氯-2-脫氧-3,5-二-O-對氯苯甲酰基-D-核糖（式Ⅲ化合物）在有機溶劑A中回流3-6h，得到α-異構體與β-異構體的式（Ⅳ）混合物，蒸除溶劑A；

（2）向殘余物中加入乙醇/水混合溶劑或丙酮/水混合溶劑，攪拌，濾取沉淀；

（3）加入溶劑B，加熱溫度下，攪拌；

（4）冷卻，濾去沉淀，收集濾液，蒸除溶劑B；

（5）加入溶劑C，攪拌，收集沉淀，干燥；

????其中，溶劑B選自C₁-C₄的醇、C₃-C₈的飽和脂肪酮/水、乙腈；溶劑C選自石油醚或正己烷。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：

步驟（1）中所述的溶劑A選自氯仿，二氯甲烷，乙腈，甲苯，乙酸乙酯；所述回流時間優選3.5-4.5h；

優選的，步驟（1）中式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物的摩爾比為0.8:1-1.5:1，優選為1:1；

優選的，步驟（2）中所述乙醇或丙酮與水的體積比例為1:1-3，式（Ⅳ）混合物與乙醇/水或丙酮/水的質量體積比為1:?5-30，優選的，式（Ⅳ）混合物與乙醇/水或丙酮/水的質量體積比為1:10-25；

優選的，步驟（3）中所述的溶劑B選自乙腈，甲醇，乙醇，丙酮/水，甲基乙基酮/水，當溶劑B為C₃-C₈的飽和脂肪酮/水時，步驟（2）不是必須的；

優選的，所述的加熱溫度為35℃至回流溫度；更優選的，加熱溫度為回流溫度；

優選的，式（Ⅳ）混合物與所述溶劑B的的質量體積比為1:5-120；

優選的，步驟（4）中所述的冷卻溫度為-10至15℃；優選的為-5至5℃，更優選的為0℃；

優選的，步驟（5）中所述的溶劑C選自正己烷。