[發明專利]一種5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的制備方法

無效

• 申請號: 201210582258.8
• 申請日: 2012-12-28
• 公開（公告）號: CN103044370A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 李巖;任世言;林泉生;尚積金
• 申請（專利權）人: 山東鄒平大展新材料有限公司
• 主分類號: C07D307/85
• 分類號: C07D307/85
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 宋玉霞

技術領域

本發明涉及一種5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的制備方法，該化合物是合成鹽酸維拉佐酮的一種重要的中間體。

背景技術

鹽酸維拉佐酮2011年1月被美國食品藥品管理局批準用于治療成年中重度抑郁癥。臨床試驗數據表明，其療效明顯優于安慰劑，耐受性好，不良反應小。

5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺是合成鹽酸維拉佐酮的關鍵中間體，美國專利US5723614中公布了一種它的合成方法:

?該方法以5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯為原料和N，N-雙（2-氯乙基）胺反應制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯，再通過BOC保護氨基、酰胺化、脫保護制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺，反應步驟較多，操作繁瑣不適合工業化生產。?

中國專利CN00816701.X報道了另一種合成方法：

?該方法以5-溴水楊醛為原料與溴乙酸乙酯反應制得5-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯，然后在甲醇鈉存在下與甲酰胺反應制得5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺，最后在過渡金屬催化劑Pd（OAc）₂/P（t-Bu）₃催化下與哌嗪反應制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺，其中所用催化劑價格昂貴難以購買，危險性高，不適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種步驟簡單可靠，并且生產成本低，收率良好、純度高的維拉佐酮關鍵中間體5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的制備方法。

本發明采用的合成路線如下：

????本發明的5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的制備方法，步驟如下：

（1）將5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯和N，N-雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽在溶劑中反應，反應時間為8-20小時，反應溫度為室溫至溶劑的回流溫度，制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯；所述的溶劑為二乙二醇單甲醚、二乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等的一種或幾種；

（2）將5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯在溶劑中氨解制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺；所述的溶劑為醇類溶劑；氨解溫度為0-100℃，氨解時間6-24小時。

步驟（1）中所述的反應溫度為100-170℃。

步驟（1）中所述的溶劑為二乙二醇單甲醚、N-甲基吡咯烷酮的一種或兩種。

步驟（2）中所述的氨解溫度為20-80℃。

步驟（2）中所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。

本發明的有益效果是：本發明以5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯為原料和N，N-雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽在適宜的溶劑中反應制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯，反應過程不需要堿的催化，避免了原料的分解變質，收率較高；5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯直接氨解制得5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺，省去了保護氨基的步驟，簡化了操作。本發明的5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺收率70%-74%，得到的產品的純度98%-98.8%。?

?總之，本發明的制備方法步驟簡單可靠，并且生產成本低，提高了收率及產品純度，具有較大的實施價值和社會經濟效益。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發明的技術方案進行詳細的說明，以下的實施例在于詳細說明本發明的技術方案，而非限制本發明。

實施例1

1L反應瓶中加入5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯50g，N，N-雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽50g，二乙二醇單甲醚500ml，升溫至130℃反應12小時，抽濾，濾餅加入200ml水中，用飽和碳酸鈉溶液調節pH至9-10，乙酸乙酯（500ml×2）萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得微黃色固體，所得固體加入氨氣的飽和甲醇溶液600ml，升溫至70℃，密閉反應10小時，抽濾得淺黃色固體45g，收率72.3%，HPLC純度98.8%。

實施例2

1L反應瓶中加入5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯50g，N，N-雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽50g，N-甲基吡咯烷酮300ml和二乙二醇單甲醚200ml，升溫至100℃反應20小時，抽濾，濾餅加入200ml水中，用飽和碳酸鈉溶液調節pH至9-10，乙酸乙酯（500ml×2）萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得微黃色固體，所得固體加入氨氣的飽和乙醇溶液600ml，升溫至90-100℃，密閉反應6小時，抽濾得淺黃色固體41.8g，收率70%，HPLC純度98.4%。