[發明專利]二對甲苯磺酸拉帕替尼溶劑化物多晶型物及其制法和用途

在審

• 申請號: 201210581851.0
• 申請日: 2012-12-27
• 公開（公告）號: CN103896926A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 安曉霞;李禎;祖遠遠
• 申請（專利權）人: 上海創諾醫藥集團有限公司;大豐創諾制藥股份有限公司;上海創諾制藥有限公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07C309/30;C07C303/44
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域。具體地，本發明涉及二對甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶劑化物多晶型物及其制備方法和用途。

背景技術

二對甲苯磺酸拉帕替尼(Lapat?inibditosylate)化學名為N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二對甲苯磺酸，其分子結構式如下：

拉帕替尼是由英國葛蘭素史克公司開發的一種酪氨酸酶抑制劑(TKI)，聯合卡培他濱(Capecitabine)用于治療ErbB-2過度表達的，既往接受過包括蒽環類，紫杉醇，曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉移性乳腺癌，于2007年3月13日由美國FDA核準上市，上市產品的活性成分為拉帕替尼二對甲苯磺酸鹽。拉帕替尼的特殊性在于已經接受過其他化療藥物治療的病患并不會對其產生交叉抗藥性，且可以有效的減緩乳癌的疾病進展。拉帕替尼對于其他癌癥的治療效果也正在研究中。

WO0202552首次公開了拉帕替尼二對甲苯磺酸鹽的無水物晶型和一水合物晶型。WO2009137714公開了二對甲苯磺酸拉帕替尼晶型I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX。根據發明人的分析，其中，晶型I其實為WO0202552公開的無水物的晶型；晶型VI、晶型XIII與晶型XIX是同一種晶型；晶型V為晶型純度至少90%的無水物晶型。WO2009079541公開了二對甲苯磺酸鹽拉帕替尼的晶型1、2、3、4、5、6、7、8，這些晶型為二對甲苯磺酸鹽拉帕替尼的無水物或非溶劑化物，另外還公開了二對甲苯磺酸鹽拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶劑化物的晶型。經發明人分析，按WO2009079541公開方法所制得的N-甲基吡咯烷酮溶劑化物脫溶劑后得到的無水物晶型堆積密度較小，在流動性、靜電等方面沒有較大改善。

上述二對甲苯磺酸拉帕替尼晶型產品中，一水合物的熱力學穩定性跟濕度有很大的關系，當濕度在0-7%RH之間時，一水合物不穩定，易失去結晶水轉變為無水物；在7-15%RH之間范圍內，一水合物的穩定性上升，在100%RH時最穩定。包括上述文獻報道的無水物晶型在內的其它晶型均呈針狀，在流動性、靜電等方面性質較差。

因此亟需發現一種穩定性好、流動性好的二對甲苯磺酸拉帕替尼晶型。

發明內容

為克服現有技術存在的上述缺陷，本發明的目的之一是提供穩定性優異的二對甲苯磺酸拉帕替尼的新晶型：二對甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶劑化物晶型A，及其制備方法。

本發明的另一目的是提供一種二對甲苯磺酸拉帕替尼無水物的制法，從而制得流動性能優異的無水物晶型。

本發明提供了一種二對甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶劑化物多晶型物，所述的多晶型物被指定為晶型A，

所述的多晶型物的粉末衍射圖譜(XRD圖譜)包括3個或3個以上選自下組的2θ值：4.27±0.1°、7.03±0.1°、10.11±0.1°、11.02±0.1°、12.85±0.1°、14.00±0.1°、15.55±0.1°、21.35±0.1°、22.14±0.1°、23.13±0.1°、23.78±0.1°、24.74±0.1°、27.03±0.1°或29.06±0.1°；和

所述的多晶型物的差示掃描量熱法分析圖譜(DSC圖譜)在80.1±2°C和155.8±2°C處有特征峰；和

所述的多晶型物的熱重分析圖譜(TGA圖譜)在98.4-134.0°C失重9.7±2%。

在另一優選例中，所述的多晶型物具有表1所示的2θ值。

表1

2θ(°)4.27±0.1°7.03±0.1°