[發(fā)明專利]二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼溶劑化物多晶型物及其制法和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210581851.0
• 申請(qǐng)日: 2012-12-27
• 公開（公告）號(hào): CN103896926A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安曉霞;李禎;祖遠(yuǎn)遠(yuǎn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團(tuán)有限公司;大豐創(chuàng)諾制藥股份有限公司;上海創(chuàng)諾制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/04
• 分類號(hào): C07D405/04;C07C309/30;C07C303/44
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

1.一種二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶劑化物多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物被指定為晶型A，

所述的多晶型物的粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：4.27±0.1°、7.03±0.1°、10.11±0.1°、11.02±0.1°、12.85±0.1°、14.00±0.1°、15.55±0.1°、21.35±0.1°、22.14±0.1°、23.13±0.1°、23.78±0.1°、24.74±0.1°、27.03±0.1°或29.06±0.1°；和

所述的多晶型物的差示掃描量熱法分析圖譜在80.1±2°C和155.8±2°C處有特征峰；和

所述的多晶型物的熱重分析圖譜在98.4-134.0°C失重9.7±2%。

2.如權(quán)利要求1所述的二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶劑化物多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物按照如下的方法制得，所述方法包括步驟：

(1)提供二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼粗品和N-甲基吡咯烷酮的混合物，將混合物的溫度升至35-50°C，攪拌至溶解，從而形成含有二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼的N-甲基吡咯烷酮溶液；

(2)保持步驟(1)的溫度，往步驟(1)得到的含有二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼的N-甲基吡咯烷酮溶液中滴加溶析劑，析出晶體；

(3)分離析出的晶體，從而得到所述的二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶劑化物多晶型物；

其中，所述的溶析劑為C_3-6酮類溶劑或C_3-6醚類溶劑。

3.一種權(quán)利要求1所述的二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶劑化物多晶型物的制備方法，其特征在于，包括步驟：

(1)提供二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼粗品和N-甲基吡咯烷酮的混合物，將混合物的溫度升至35-50°C，攪拌至溶解，從而形成含有二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼的N-甲基吡咯烷酮溶液；

(2)保持步驟(1)的溫度，往步驟(1)得到的含有二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼的N-甲基吡咯烷酮溶液中滴加溶析劑，析出晶體；

(3)分離析出的晶體，從而得到權(quán)利要求1所述的二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶劑化物多晶型物；

其中，所述的溶析劑為C_3-6酮類溶劑或C_3-6醚類溶劑。

4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(2)和步驟(3)之間還包括步驟：降溫至10-25°C，進(jìn)一步析出晶體。

5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(1)中，二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼粗品與N-甲基吡咯烷酮的重量體積比為1：5-20g/ml。

6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(2)中，溶析劑與N-甲基吡咯烷酮的體積比為2-10：1。

7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(2)中，所述的滴加溶析劑是按步驟(1)得到的溶液體積為100～300毫升計(jì)算，以1-2.5毫升/分鐘的速度滴加溶析劑。

8.一種如權(quán)利要求1所述的二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶劑化物多晶型物的用途，其特征在于，用于制備二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼無(wú)水物。

9.一種二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼無(wú)水物的制備方法，其特征在于，包括步驟：在80-140℃下，將權(quán)利要求1所述的二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼N-甲基吡咯烷酮溶劑化物多晶型物干燥1-10小時(shí)，從而得到二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼無(wú)水物。

10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼無(wú)水物堆積密度為0.6－0.9克/毫升。