[發明專利]一種鹽酸美金剛緩釋微丸口腔崩解片及其制備方法

無效

• 申請號: 201210580930.X
• 申請日: 2012-12-27
• 公開（公告）號: CN103054826A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 嚴軼東;王曉丹
• 申請（專利權）人: 北京阜康仁生物制藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/13;A61P25/28
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技術領域

本發明涉及一種鹽酸美金剛緩釋微丸口腔崩解片及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

鹽酸美金剛本品可直接激動多巴胺受體，亦促進多巴胺釋放,具有雙向調節作用的神經元調節劑鹽酸美金剛作用于大腦中的谷酰胺系統，為具有中等親和力的非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗劑。當谷氨酸以病理量釋放時，鹽酸美金剛可減少谷氨酸的神經毒性作用，當谷氨酸釋放過少時，鹽酸美金剛可以改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞，臨床研究表明鹽酸美金剛用于老年癡呆癥患者具有較好的耐受性，在精神病理學和行為測定中產生溫和的有統計學意義的顯著改善。

隨著社會的發展，人口老齡化速度正在加快，早老性癡呆癥的發病率在65歲左右的老年人中約占10%，或有6000多萬人患有不同種類的癡呆癥，在85歲以上的老年人中約占47%，已經成為繼心臟病、腫瘤和腦卒中之后的第四號殺手。目前，歐洲、日本和美國60歲以上的人口中有20%以上的人患有老年癡呆癥。據預測，到2020年癡呆癥病人將增加50%，使病人的總數翻番。我國近幾年此病的發病率也在不斷增加。

口腔崩解片是一種新型的口服給藥劑型,服用時不需要飲水,只需將藥片放入口中,即能夠在15~30s內迅速在口腔溶解或崩解形成無砂礫感的細小顆粒,隨即藥物將通過唾液到達吸收組織器官。該劑型與普通片劑相比,具有吸收快,生物利用度高,服用方便等特點。

口腔崩解片的出現,為患者提供了一種新型藥物服用方式,不僅方便了老人、嬰幼兒的用藥,而且對于一些特殊環境和特殊人群的用藥也顯示出了極大的優越性。如外出旅行或野外無水環境下、術后不可直立患者、吞咽困難患者、精神疾病類患者、部分殘疾病人的藥物服用。鑒于鹽酸美金剛的特異性患者群體，將鹽酸美金剛開發成口腔崩解緩釋片具有積極意義，可顯著提高患者的服藥便利性，繼而提高其依從性。

目前，FOREST?LABS公司已經開發出鹽酸美金剛緩釋膠囊，可將服用次數從普通制劑的每日兩次減少為每日一次。基于現有的鹽酸美金剛開發狀態，在本發明中，發明人首次提出鹽酸美金剛口腔崩解緩釋片的概念。相比于普通鹽酸美金剛緩釋制劑或普通速釋鹽酸美金剛制劑，它既保留了口腔崩解片所提供的老年患者用藥便利，同時還具備緩釋制劑多帶來的減少服藥次數的好處，集這兩種劑型設計的優勢于一體。

發明內容

相比于普通緩釋制劑而言，理想的口腔崩解片應具備如下性質:(1)服用時無需飲水即可在口腔中用幾十秒的時間迅速崩解溶出。(2)具有足夠的載藥量。(3)口感好,沒有藥物苦味。(4)在口中崩解后,沒有不溶顆粒的沙礫感。(5)藥物在口腔中的殘留量少。(6)劑型對濕熱不敏感。(7)制備、包裝過程簡單,造價低廉。對于以緩釋顆粒（微丸）的形式存在的藥物活性成分而言，在開發并制備口腔崩解片時，除了需要選用具有良好的口腔內迅速崩解特征、口感良好的藥用輔料外，還應該特別關注緩釋顆粒（微丸）的粒徑。

已有研究表明：當口腔崩解片在口腔崩解后顆粒粒徑超過710μm時，就會存在沙礫感。因此，將絕大多數鹽酸美金剛緩釋微丸（顆粒）粒徑控制在710μm以下是設計鹽酸美金剛緩釋微丸（顆粒）處方和工藝的先決條件。

根據設計理念，單位制劑中緩釋顆粒（微丸）活性成分鹽酸美金剛的劑量為7mg，14mg，21mg或28mg。其處方組成包括：以緩釋顆粒（微丸）的形式存在的藥物活性成分以及壓制口腔崩解片劑所必需的各種輔料。

在此體系中，緩釋顆粒（微丸）的組成為：作為藥物載體的芯，在芯上形成的主藥層，主藥層外的緩釋衣膜層，以及（可選地）可保證微丸在壓片過程中免于破碎的保護衣層，或者是：作為藥物載體的芯，在芯上形成的主藥以及緩釋衣膜復合層，以及（可選地）可保證微丸在壓片過程中免于破碎的保護衣層。

作為藥物載體的芯，其材料選自蔗糖、淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纖維素中的至少一種。它的粒徑應該低于710μm，優選低于600μm，更優選低于500μm，結合工藝生產實際情況，最優選的粒徑應該在400μm以下。

在芯材料上，可通過固體層積法或液體層積法加載鹽酸美金剛，制備得到鹽酸美金剛載藥顆粒（微丸）。