[發(fā)明專利]一種1-溴乙基乙酸酯的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210580556.3
• 申請日: 2012-12-28
• 公開（公告）號: CN103012143A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許偉龍
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東立國制藥有限公司
• 主分類號: C07C69/63
• 分類號: C07C69/63;C07C67/14
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司 44202
• 代理人: 張帥

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種1-溴乙基乙酸酯的制備方法。

背景技術(shù)

1-溴乙基乙酸酯又名1-溴代乙基乙酸酯，CAS號：40258-78-4，分子式：C₄H₇BrO₂，分子量：167.0012結(jié)構(gòu)式為????????????????????????????????????????????????，密度：?1.496g/cm3，沸點：141.555℃，at?760?mmHg，閃點：68.548℃。易溶于乙醇，二氯甲烷，氯仿等有機(jī)溶劑，不溶于水。

1-溴乙基乙酸酯作為羧基是重要的有機(jī)合成、農(nóng)藥及其它精細(xì)合成的中間體。如在頭孢呋辛酯藥品合成中，需要用1-溴乙基乙酸酯作為羧基的酯化原料。頭孢呋辛酯是合成第二代頭孢菌素類藥物，具有廣譜、殺菌力強、對β-2內(nèi)酰胺酶有內(nèi)在穩(wěn)定性，并有良好的人體藥代動力學(xué)等特點，市場需求量大，在頭孢呋辛酯工業(yè)合成中，需要用1-溴乙基乙酸酯作為羧基的酯化原料，因而其市場需求量也隨著頭孢呋辛酯的廣泛應(yīng)用而增大。?

目前合成1-溴乙基乙酸酯主要有以下幾種路徑：一是目前已工業(yè)化的用乙酰溴和乙醛在催化劑氯化鋅作用下反應(yīng)，生成1-溴乙基乙酸酯，該工藝的缺點是乙醛的沸點很低使反應(yīng)不易控制，給工業(yè)生產(chǎn)帶來困難；乙醛具有致癌性；氯化鋅極易吸水并成團(tuán)，此結(jié)果大大降低其催化作用；此外該工藝生產(chǎn)產(chǎn)品雜質(zhì)組分多，產(chǎn)品純度低。

中國專利申請CN?102417451?A中用具有萘環(huán)結(jié)構(gòu)的催化劑代替氯化鋅合成了（R，S）1-?溴代乙基乙酸酯，該催化劑相比鋅鹽催化劑更難除去，產(chǎn)品純度也不高。

WO?9855445A1中工藝是用乙酸乙烯酯和溴化氫氣體反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，該反應(yīng)的工藝簡單原料易得，但是，由于溴化氫是氣體使反應(yīng)難以控制，物料配比不易確定，反應(yīng)物的利用率低，從而導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率低。

李艷等（承德石油高等專科學(xué)校校報[J],2010,12(2):47-49）用不同溶劑溶解溴化氫，用確定濃度的氫溴酸溶液與乙酸乙烯酯反應(yīng)合成1-溴乙基乙酸酯。該方法解決了反應(yīng)中溴化氫定量的問題，但仍然避免不了先將氣體溴化氫溶于溶劑的步驟，工業(yè)中應(yīng)用，仍然避免不了不易控，污染大，操作條件苛刻的限制。

KR?20020047859A公開了在氯化鋅催化下，乙酰溴與三聚乙醛反應(yīng)，反應(yīng)液用水洗滌，去除未反應(yīng)的乙醛溴和HBr，然后減壓蒸餾，即得高純度的1-溴乙基乙酸酯。該方法用氯化鋅作為催化劑，雜質(zhì)多，收率低，含量低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高收率、低毒性、低成本、易工業(yè)化的1-溴乙基乙酸酯的合成方法。

該目的是通過如下技術(shù)方案得以實現(xiàn)的。該技術(shù)方案為在氧化鋁催化下乙酰溴與三聚乙醛反應(yīng)，后經(jīng)二氯甲烷/水萃取，即得高純度的1-溴乙基乙酸酯。

具體工藝包括如下步驟：

第一步：

控溫T₁于12℃以下，邊攪拌邊向乙酰溴中加入氧化鋁粉末，然后緩慢滴加三聚乙醛，加完后，將溶液溫度T₂升溫至12-20℃，繼續(xù)攪拌時間t為0.5-5h，得反應(yīng)后混合液；

第二步：

將第一步中所得反應(yīng)后混合液，過濾除去固體物，得濾液；控濾液溫度T₃于20℃以下，向濾液中緩慢加入二氯甲烷，混勻后，加入溫度T₄為20℃以下的純化水，進(jìn)行萃取。

去除上相水相，得下相有機(jī)相；將下相有機(jī)相，控溫25℃以下，減壓蒸餾，除去餾分，即得1-溴乙基乙酸酯。

其中，所述的乙酰溴的體積用量與三聚乙醛的體積用量之比為5:(0.2-0.4)，優(yōu)選為5:0.3。

所述的氧化鋁的質(zhì)量用量數(shù)值上等于乙酰溴體積用量的1.0-1.5%（質(zhì)量單位為g，體積單位為mL），優(yōu)選為1.2%。

所述的T₁?優(yōu)選為8-12℃，進(jìn)一步優(yōu)選為10℃；

所述的T₂優(yōu)選為14-18℃，進(jìn)一步優(yōu)選為15℃；

所述的t優(yōu)選為2h；

所述的T₃優(yōu)選為15-20℃；

所述的T₄優(yōu)選為0-10℃，進(jìn)一步優(yōu)選為5℃；

所述的二氯甲烷的體積用量為乙酰溴體積用量的0.6-1.2?倍，優(yōu)選為0.75-0.85?倍，進(jìn)一步優(yōu)選為0.8倍。