[發(fā)明專(zhuān)利]提高了穩(wěn)定性的丙酸氟替卡松噴霧劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210579018.2
• 申請(qǐng)日: 2012-12-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103893120A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘭潔;陳李平;張穎;陳博
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/12
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/12;A61K31/56;A61K47/38;A61K47/18;A61P11/02;A61P37/08
• 代理公司: 北京海虹嘉誠(chéng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11129
• 代理人: 張濤

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種質(zhì)量穩(wěn)定的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

丙酸氟替卡松是一種糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。近年來(lái)，葛蘭素公司開(kāi)發(fā)了一種丙酸氟替卡松噴霧劑用于治療過(guò)敏性鼻炎。

噴霧劑是一種特殊的液體制劑，使用時(shí)通過(guò)動(dòng)力裝置將藥液噴于患處。

對(duì)于噴霧劑來(lái)說(shuō)，噴射模式（噴霧劑噴射圖形中最長(zhǎng)軸與最短軸長(zhǎng)度之比，如圖1中X/Y）和霧滴分布（噴射后霧滴的粒徑分布）至關(guān)重要。因?yàn)閲娚淠Ｊ降牟煌馕吨钚猿煞衷诨继幍姆植疾煌F滴分布不同則意味著含活性成分的量不同。《中國(guó)藥典2010版》就對(duì)噴霧劑的霧滴分布進(jìn)行了規(guī)定；而《美國(guó)藥典》則對(duì)噴射模式和霧滴分布均做了規(guī)定。可見(jiàn)，噴射模式和霧滴分布已成為評(píng)價(jià)噴霧劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。

CN1805730公開(kāi)了一種丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，制劑中包括微晶纖維素、羧甲纖維素鈉、葡萄糖、苯扎氯銨、吐溫80、苯乙醇等，并用鹽酸調(diào)節(jié)pH值。但并沒(méi)有對(duì)該制劑的質(zhì)量進(jìn)行進(jìn)一步研究。其中，苯扎氯銨和苯乙醇在制劑中作為防腐劑。

我們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，該制劑長(zhǎng)期儲(chǔ)存后，噴射模式、霧滴分布等都會(huì)發(fā)生一定程度的變化，影響制劑質(zhì)量的穩(wěn)定。

因此，有必要研究一種質(zhì)量更為穩(wěn)定的丙酸氟替卡松噴霧劑。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種質(zhì)量更為穩(wěn)定的丙酸氟替卡松噴霧劑。

發(fā)明人對(duì)現(xiàn)有丙酸氟替卡松噴霧劑的處方進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有處方中雖然有苯扎氯銨、苯乙醇作為防腐劑，但在進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)后，制劑的噴射模式和霧滴分布仍然會(huì)發(fā)生改變。

發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在處方中加入一定量的依地酸二鈉后，依地酸二鈉會(huì)與原有的防腐劑苯扎氯銨和苯乙醇聯(lián)合，發(fā)揮穩(wěn)定劑的作用，使制劑的噴射模式和霧滴分布在長(zhǎng)期儲(chǔ)存后保持基本不變。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種丙酸氟替卡松噴霧劑，含有丙酸氟替卡松以及助懸劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和表面活性劑等藥物可接受的輔劑，其特征是還含有聯(lián)合穩(wěn)定劑，所述聯(lián)合穩(wěn)定劑包括苯扎氯銨、苯乙醇和依地酸二鈉；

優(yōu)選的聯(lián)合穩(wěn)定劑為：苯扎氯銨在制劑中的質(zhì)量百分含量為0.002-0.02%，苯乙醇在制劑中的質(zhì)量百分含量為0.05-0.5%，依地酸二鈉在制劑中的質(zhì)量百分含量為0.01-5%。

在本發(fā)明中，包括苯扎氯銨、苯乙醇和依地酸二鈉的聯(lián)合穩(wěn)定劑對(duì)噴霧劑的噴射模式和霧滴分布具有關(guān)鍵性的影響。依地酸二鈉在傳統(tǒng)意義上是作為金屬螯合劑使用，但在本發(fā)明中，其與苯扎氯銨、苯乙醇相結(jié)合形成了聯(lián)合穩(wěn)定劑，該聯(lián)合穩(wěn)定劑在保持噴霧劑物理穩(wěn)定和化學(xué)穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，還出人意料地使制劑的噴射模式和霧滴分布也變得穩(wěn)定。另外，聯(lián)合穩(wěn)定劑中的三種組分在制劑中的含量對(duì)于其發(fā)揮作用也頗為關(guān)鍵。

所述助懸劑為微晶纖維素和羧甲纖維素鈉，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖，所述表面活性劑為吐溫80。

其中，微晶纖維素和羧甲纖維素鈉的混合物可以采用不同的混合比例，如從99:1到1:99均可，也可以直接購(gòu)買(mǎi)成品的微晶纖維素與羧甲纖維素鈉混合物，如FMC公司生產(chǎn)的微晶纖維素和羧甲纖維素鈉在制劑中的質(zhì)量百分含量為0.2-5%，優(yōu)選0.5-3%。

吐溫80在制劑中的質(zhì)量百分含量可以為0.002～0.1%，優(yōu)選0.008～0.06%。

葡萄糖在制劑中的質(zhì)量百分含量可以為0.1-5%，優(yōu)選1-4%。

活性成分丙酸氟替卡松在制劑中的質(zhì)量百分含量可以為0.01-0.2%，優(yōu)選0.05%。

在本發(fā)明噴霧劑的制備中，不需要加入酸（如鹽酸等）調(diào)節(jié)pH，也能達(dá)到6.0左右的合適pH范圍，而且pH值在制劑的長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中也能保持穩(wěn)定。

上述丙酸氟替卡松噴霧劑，其主要用途為治療過(guò)敏性鼻炎。為使活性成分更好的分散，以及更好地發(fā)揮治療作用，丙酸氟替卡松的粒度D98應(yīng)小于5μm。

下面提供上述制劑的制備方法：

一種丙酸氟替卡松噴霧劑的制備方法，包括以下步驟：

1)藥物分散：將表面活性劑溶于水中形成分散介質(zhì)；將丙酸氟替卡松加入分散介質(zhì)中，均勻分散，得到中間體A。

2）輔料溶配：將滲透壓調(diào)節(jié)劑、聯(lián)合穩(wěn)定劑用水溶解，再加入助懸劑，充分溶脹，得到中間體B。

3）混合：將上述中間體A和中間體B均勻混合。

其中，所述聯(lián)合穩(wěn)定劑包含苯扎氯銨、苯乙醇和依地酸二鈉，三者在制劑中的質(zhì)量百分比分別為0.002-0.02%、0.05-0.5%、以及0.01-5%。