[發(fā)明專利]一種鹽酸西那卡塞的合成與精制方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210577243.2
• 申請日: 2012-12-27
• 公開（公告）號: CN103739500A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 國藥一心制藥有限公司
• 主分類號: C07C211/30
• 分類號: C07C211/30;C07C209/50;C07C209/00;C07C209/84
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 王學強

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新穎的鹽酸西那卡塞原料藥的合成與精制方法，屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鹽酸西那卡塞(Cinacalcet?Hydrochlorid)，是美國Amgen公司上市的第一個用于調(diào)節(jié)人體激素水平的小分子藥物，同時也是自九十年代初發(fā)現(xiàn)擬鈣劑(calcimimetic)化合物以來第一個使腎和甲狀旁腺病患者得益的藥物，主要用于治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。其分子結(jié)構(gòu)及絕對構(gòu)型如式1所示：

式1

西那卡塞是2004年上市的藥物，對其合成工藝的報道很多。專利US?No.6,211,244中報道合成路線是以間三氟甲基苯丙醛和(R)-1-萘基乙胺為原料，進行縮合反應(yīng)(式2)，然后在甲醇中用腈基硼氫化鈉還原得到目標化合物，路線較為簡單，但是通過考察發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)的關(guān)鍵原料間三氟甲基苯甲醛較難購買，而且價格非常昂貴。此外該反應(yīng)中第一步的縮合反應(yīng)用到Ti(O-i-Pr)₄，在工業(yè)化大生產(chǎn)的過程中對該化合物的處理非常困難，無水要求很高，給整個反應(yīng)的后處理帶來了很大麻煩，而且在第二步中不飽和雙鍵的還原采用的是腈基硼氫化鈉，是劇毒品，后處理較為麻煩且產(chǎn)生大量的有毒氣體，不適合大規(guī)模生產(chǎn).

?式2

在另外一篇專利WO2006125026中，以1-溴-3-三氟甲基苯為原料，通過Heck反應(yīng)得到間三氟甲基肉桂酸乙酯，經(jīng)鈀碳和四氫鋁鋰還原得到間三氟甲基苯丙醇，而后用二氯亞砜做活化試劑，N,N-二甲基甲酰胺作溶劑，或者甲基磺酰氯作為活化試劑，三乙胺作為縛酸劑，對間三氟甲基苯丙酸的羥基進行活化，最后在乙腈中和(R)-1-萘基乙胺發(fā)生親核取代反應(yīng)得到目標產(chǎn)物(反應(yīng)式3)。在該實驗路線中，合成間三氟甲基肉桂酸乙酯用到了丙烯酸乙酯，這個物質(zhì)本身是己知的致癌物質(zhì)，所以在工業(yè)化生產(chǎn)過程中應(yīng)該盡量的避免.

式3

在現(xiàn)有合成技術(shù)中，不同程度地存在著反應(yīng)規(guī)模較小，原料藥純度不夠，不易純化等問題。本發(fā)明提供一種路線短、操作簡單同時收率較高、有關(guān)雜質(zhì)含量更少、可以應(yīng)用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的鹽酸西那卡塞原料藥的制備與精制方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)上述目的的，反應(yīng)式如下：

式4

第一步：以3-(三氟甲基)苯丙酸為原料，加入合適溶劑溶解，與酰化試劑反應(yīng)后得到3-(三氟甲基)?苯丙酰氯。所述的合適溶劑為苯、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷，優(yōu)選為甲苯；所述的酰化試劑包括但不僅限于以下物質(zhì)中的一種：二氯亞砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷；其中以二氯亞砜最佳；所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為50～110?°C，最佳溫度為80～90?°C；所述反應(yīng)的時間優(yōu)選為2～3h；

第二步：將（R）-1-(1-萘基)乙胺用合適的溶劑溶解，加入三乙胺作為縛酸劑；將3-(三氟甲基)苯丙酰氯滴入反應(yīng)體系中，3-(三氟甲基)苯丙酰氯與（R）-1-(1-萘基)乙胺縮合生成重要中間體N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺。所述的合適溶劑為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷，乙酸乙酯，優(yōu)選為二氯甲烷；所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～40?°C，最佳溫度為0～20?°C；所述反應(yīng)的時間優(yōu)選為0.5～1h；所述反應(yīng)的R-1-(1-萘基)乙胺與3-(三氟甲基)苯丙酰氯的摩爾比為1:1；三乙胺與3-(三氟甲基)苯丙酰氯的摩爾比為1.5:1；

第三步：將中間體N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺用四氫呋喃溶解，加入一定量的硼氫化鈉與路易斯酸后回流至反應(yīng)完畢，加入稀鹽酸猝滅過量的還原劑，將反應(yīng)的pH值調(diào)制堿性，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，蒸干溶劑后得到產(chǎn)物N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺.

所述的路易斯酸包括但不僅限于以下物質(zhì)中的一種：三氟化硼乙醚、三氯化鋁、氯化鎂、氯化鋅、氯化鐵、氯化錫；其中以三氟化硼乙醚為最佳；

所述的硼氫化鈉當量優(yōu)選為2.0～8.0，最佳當量為3.0；

所述的路易斯酸當量優(yōu)選為4.0～12.0，最佳當量為6.0；

所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為50～65?°C，最佳溫度為60～65?°C；

所述反應(yīng)的時間優(yōu)選為2～3h；