[發(fā)明專利]一種鹽酸西那卡塞的合成與精制方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210577243.2
• 申請日: 2012-12-27
• 公開（公告）號: CN103739500A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 國藥一心制藥有限公司
• 主分類號: C07C211/30
• 分類號: C07C211/30;C07C209/50;C07C209/00;C07C209/84
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 王學(xué)強

1.一種鹽酸西那卡塞的合成與精制方法：包括以下步驟：

a.?將3-(三氟甲基)苯丙酸以甲苯為溶劑用二氯亞砜首先活化為3-(三氟甲基)苯丙酰氯；

b.?將得到的3-(三氟甲基)苯丙酰氯在三乙胺存在下與R-1-(1-萘基)乙胺縮合生產(chǎn)中間體N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；

c.?在加入路易斯酸催化的情況下用硼氫化鈉還原中間體N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺得到N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺；

d.?在有機溶劑溶解N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的情況下加入稀鹽酸生成最終產(chǎn)品N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺鹽酸鹽（即鹽酸西那卡塞）；

e.?向鹽酸西那卡塞粗品中加入甲基叔丁基醚，加熱至回流，緩慢滴加一定量的乙腈，待固體完全溶解后緩慢降至室溫，過濾，干燥得到鹽酸西那卡塞純品。

2.按照權(quán)利要求b所述的制備方法，在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的過程中所用溶劑選為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯；優(yōu)選為二氯甲烷。

3.按照權(quán)利要求b所述的制備方法，在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的過程中3-(三氟甲基)苯丙酰氯與R-1-(1-萘基)乙胺的摩爾比為1:1.0～1:1.1，優(yōu)選為1:1.0。

4.按照權(quán)利要求c所述的制備方法，在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的過程中所用路易斯酸為三氟化硼乙醚、三氯化鋁、氯化鎂、氯化鐵、氯化鋅、氯化錫；優(yōu)選為三氟化硼乙醚。

5.按照權(quán)利要求c所述的制備方法，在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的過程中原料與硼氫化鈉的摩爾比為1:2.0～1:8.0，優(yōu)選1:3.0。

6.按照權(quán)利要求c所述的制備方法中，在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的過程中原料與路易斯酸的摩爾比為1:4.0～1:12.0，優(yōu)選1:6.0。

7.按照權(quán)利要求d所述的制備方法中，在合成N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺鹽酸鹽的過程中溶劑選為乙腈、正己烷、MTBE、乙醇、甲醇；優(yōu)選為正己烷。

8.按照權(quán)利要求e所述的制備方法中，在N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺鹽酸鹽的精制過程中非良性溶劑選為正己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、水；良性溶劑選為乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯；優(yōu)選為甲基叔丁基醚-乙腈；甲基叔丁基醚-四氫呋喃；正己烷-乙酸乙酯。