[發(fā)明專利]一種氟比洛芬酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210574448.5
• 申請(qǐng)日: 2012-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN103012144A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁淑杰;王麗娜;齊巖;葛存慧;李鄭武;王孝文;李金花;席珊珊;高晶;宋紫玉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 哈藥集團(tuán)技術(shù)中心
• 主分類號(hào): C07C69/65
• 分類號(hào): C07C69/65;C07C67/11
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種氟比洛芬酯的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

氟比洛芬酯化學(xué)名為：（±）2-（2-氟-4-聯(lián)苯基）丙酸-1-乙酰氧基乙酯

結(jié)構(gòu)式為：

分子式：C₁₉H₁₉FO₄

分子量：330.36

氟比洛芬酯是一種新型的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，是氟比洛芬的前體藥物，是SFDA批準(zhǔn)的首家非甾體類靶向鎮(zhèn)痛藥物。氟比洛芬酯具有一定的親脂性，其靶向作用和脂溶性的特征使其易于跨越細(xì)胞，進(jìn)入人體后可以靶向聚集在手術(shù)切口及炎癥部位，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通過在脊髓和外周抑制環(huán)氧化酶(COX)減少前列腺素合成，同時(shí)減少感覺神經(jīng)纖維對(duì)傷害性刺激的敏感性升高痛閾值從而發(fā)揮超前鎮(zhèn)痛作用?。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶抑制劑的超前使用可以消除起效前的潛伏期，使之成為超前鎮(zhèn)痛的理想藥物，氟比洛芬酯還可減少組織中免疫反應(yīng)介質(zhì)緩激肽的升高水平。近年來已廣泛應(yīng)用于臨床炎癥性疼痛、癌痛及術(shù)后疼痛的治療。

氟比洛芬酯是由日本科研制藥株式會(huì)社和綠十字制藥株式會(huì)社聯(lián)合開發(fā)的，1992年在日本上市，2004年在中國上市。與氟比洛芬相比，氟比洛芬酯不僅可以避免由口服引起的胃腸道功能紊亂等不良反應(yīng)，還具有縮短起效時(shí)間、增強(qiáng)藥效、使藥效持續(xù)時(shí)間更長等優(yōu)點(diǎn)。目前國內(nèi)獲得生產(chǎn)批文的只有北京泰德制藥，但良好的市場前景引起了很多企業(yè)對(duì)該品種的關(guān)注，加大對(duì)該產(chǎn)品研發(fā)的力度。

目前氟比洛芬酯的合成路線都是通過氟比洛芬與1-溴乙酸乙基酯或者1-氯乙酸乙基酯通過一步酯化反應(yīng)生成的。在合成方面，由于合成原料氟比洛芬也是一種原料藥，所以合成成本較高。在純化方面由于氟比洛芬酯的性狀為液體，無法通過重結(jié)晶的方法進(jìn)行純化。目前純化的方法主要是通過硅膠柱層析，另外也有文獻(xiàn)報(bào)道使用減壓蒸餾的方法，但實(shí)際操作中減壓蒸餾的溫度過高，傳熱效率低，樣品長時(shí)間暴露在高溫下會(huì)導(dǎo)致氟比洛芬酯分解。硅膠柱層析雖然是一個(gè)很好的純化方法，但不適于大規(guī)模生產(chǎn)，因?yàn)槠湮搅^強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品損失降低產(chǎn)率，而且所需溶劑和硅膠量大，大大增加的產(chǎn)品的成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是對(duì)現(xiàn)有的氟比洛芬酯合成及純化技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化，解決氟比洛芬酯制備工藝中存在的一些問題，引入了分子蒸餾技術(shù)，提供一種成本低、收率高、操作簡便、有利于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的氟比洛芬酯制備工藝。

本發(fā)明提供一種氟比洛芬酯制備方法，該方法包括下列步驟：

（1）將鄰氟苯胺在1,3-二溴-5,5-二甲基海因（DBDMH）的作用下的到4-溴-2-氟苯胺（化合物3），反應(yīng)如下：

本反應(yīng)采用的溶劑優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、中的一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺。本反應(yīng)中DBDMH溶液向反應(yīng)中滴加的溫度需要控制在-30℃~-10℃之間，優(yōu)選-25℃~-20℃。

（2）化合物3在催化劑及亞硝酸鈉的作用下，與苯縮合生成4-溴-2-氟聯(lián)苯（化合物4），反應(yīng)如下：

反應(yīng)中加入的酸優(yōu)選二氯乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、冰醋酸，更優(yōu)選冰醋酸。本反應(yīng)中所用物料比為：亞硝酸鈉：化合物3=1:1至4:1之間，優(yōu)選2:1。加料過程為先加入亞硝酸鈉、水、苯的混合溶液，于65℃~70℃劇烈攪拌。然后滴加化合物3、冰醋酸、苯的混合溶液，滴加完成后繼續(xù)加熱至反應(yīng)結(jié)束。

（3）化合物4在催化劑的作用下與2-溴丙酸鈉經(jīng)格氏反應(yīng)再經(jīng)酸化反應(yīng)生成2-（2-氟-4-聯(lián)苯基）丙酸（化合物5），反應(yīng)如下：

本反應(yīng)中所用的溶劑優(yōu)選四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚、甲基叔丁醚，更優(yōu)選四氫呋喃。反應(yīng)溫度隨著溶劑的變化而變化，反應(yīng)溫度為55℃~92℃，優(yōu)選溫度為62℃~68℃。本反應(yīng)中所用物料比為：化合物4：金屬鎂：2-溴丙酸鈉=1：1.2：1.1。加料過程為先加入鎂條至無水四氫呋喃中，加入一粒碘催化，然后滴加化合物4的四氫呋喃溶液，滴加完成后回流至鎂屑基本消失。冷卻至室溫后加入2-溴丙酸鈉，回流至反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)冷卻后加入水、濃鹽酸于50℃攪拌一定時(shí)間結(jié)束。

（4）乙酰氯與三聚乙醛在催化劑的作用下縮合生成1-氯乙酸乙基酯（化合物6），反應(yīng)如下：