[發明專利]一種氟比洛芬酯的制備方法

有效

• 申請號: 201210574448.5
• 申請日: 2012-12-26
• 公開（公告）號: CN103012144A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 袁淑杰;王麗娜;齊巖;葛存慧;李鄭武;王孝文;李金花;席珊珊;高晶;宋紫玉
• 申請（專利權）人: 哈藥集團技術中心
• 主分類號: C07C69/65
• 分類號: C07C69/65;C07C67/11
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

1.一種氟比洛芬酯的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟：

（1）將鄰氟苯胺在1,3-二溴-5,5-二甲基海因（DBDMH）的作用下的到4-溴-2-氟苯胺，

（2）4-溴-2-氟苯胺在催化劑及亞硝酸鈉的作用下，與苯縮合生成4-溴-2-氟聯苯，

（3）4-溴-2-氟聯苯在催化劑的作用下與2-溴丙酸鈉經格氏反應再經酸化反應生成2-（2-氟-4-聯苯基）丙酸，

（4）乙酰氯與三聚乙醛在催化劑的作用下縮合生成1-氯乙酸乙基酯，

（5）2-（2-氟-4-聯苯基）丙酸與1-氯乙酸乙基酯縮合生成目標化合物氟比洛芬酯，

（6）氟比洛芬酯粗品經過分子蒸餾，得到氟比洛芬酯終產品。

2.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于：步驟（1）中采用的溶劑選自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺中的一種或一種以上的混合物；步驟（1）中DBDMH的滴加溫度為-30℃~-10℃。

3.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于：步驟（2）中加入的酸選自：苯甲酸、二氯乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、冰醋酸；步驟（2）中亞硝酸鈉與4-溴-2-氟苯胺的物料比例為1:1至4:1；步驟（2）中反應溫度為65℃~70℃。

4.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于：步驟（3）中所用的溶劑選自：乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚、甲基叔丁醚；步驟（3）中反應溫度為62℃~68℃；步驟（3）中4-溴-2-氟聯苯與催化劑、2-溴丙酸鈉的物料比例為1：1.2：1.1。

5.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于：步驟（4）中的催化劑為無水氯化鋅；步驟（4）中的乙酰氯的滴加溫度為-10℃~-5℃。

6.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于：步驟（5）中2-（2-氟-4-聯苯基）丙酸與無水碳酸鉀，1-氯乙酸乙基酯的物料比例為1：1.2：1.3；步驟（5）中反應溶劑選自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃中的一種；步驟（5）中反應溫度為65℃~70℃。

7.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于：步驟（6）中氟比洛芬酯粗品經過兩次分子蒸餾。

8.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于：步驟（6）中第一次蒸餾蒸餾體系的真空壓力為3.5~5.0mbar，循環油浴的溫度為80℃~85℃。

9.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于：步驟（6）中第二次蒸餾蒸餾體系真空壓力為0.05~0.20mbar，循環油浴的溫度為140℃~145℃。

10.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于：步驟如下：

（1）4-溴-2-氟苯胺的制備：

將111.12g(1.0mol)鄰氟苯胺溶于50ml?N,N-二甲基甲酰胺中，攪拌狀態下將反應溫度降至-30℃。將14.30g(0.5mol)?DBDMH溶于75ml?N,N-二甲基甲酰胺中，慢慢滴加至鄰氟苯胺溶液中，滴加過程中控制溫度在-25℃~-20℃之間。滴加完成后，繼續反應30min。然后將反應液倒入500ml萃取溶液（乙酸乙酯：正己烷=1:5）中，攪拌并加入300ml?5％氫氧化鈉水溶液，萃取分層。水層再用萃取溶液提取1次。合并有機層，用100ml水洗滌3次，100ml飽和食鹽水洗滌1次。無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到產物182g，產率95.8%。

（2）4-溴-2-氟聯苯的制備

將110.4g(1.6mol)亞硝酸鈉加入250ml水和2400ml苯的混合溶液中，加熱至65℃~70℃，劇烈的攪拌。將152.0g（0.8mol）4-溴-2-氟苯胺及96.1g（1.6mol）冰醋酸溶于800ml苯中，并將上述混合溶液慢慢的滴加至反應液中，控制滴加的速度，將整個滴加的時間控制在5h左右。滴加完成后繼續加熱反應3h，停止反應。待反應液降至室溫后萃取，有機相用900ml硫酸鈉溶液洗滌3次，600ml飽和食鹽水洗滌1次。真空濃縮后，將粗品溶于800ml?85%的硫酸溶液中，用2000ml正己烷萃取3次，然后有機相再用2000ml?5%碳酸氫鈉水溶液洗滌5次，600ml飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到產物138.6g，產率69.0%。

（3）2-（2-氟-4-聯苯基）丙酸的制備

氮氣保護下，將14.4g(0.6mol)新打磨至光亮鎂條剪成碎片，加至600ml無水四氫呋喃中，然后加入一粒碘。將125.5g(0.5mol)?4-溴-2-氟聯苯溶于500ml無水四氫呋喃中，加熱至40℃。反應引發后，停止加熱，繼續滴加。滴加完成后，回流反應2h至鎂屑基本消失，將反應液冷卻至0℃。加入96.3g(0.55mol)2-溴丙酸鈉，加熱回流反應1.5h。反應結束后，冷卻至0℃，依次加入75ml水、350ml濃鹽酸，750ml石油醚，升溫至50℃，攪拌1h后停止。分層，有機相用2500ml水溶液洗滌4次，750ml飽和食鹽水洗滌1次，然后倒入2500ml預冷的石油醚溶液中，攪拌，析出白色固體。過濾干燥后得到產物93.5g，產率76.6%。

（4）1-氯乙酸乙基酯的制備

氮氣保護下，將13.6g(0.1mol)氯化鋅加入至264.3g(2.0mol)三聚乙醛中，在室溫攪拌10min，將溫度降至-10℃。將471g(6.0mol)乙酰氯滴加至反應液中，滴加過程中保持反應溫度在-10℃~-5℃之間，滴加結束后，逐漸升至室溫下反應1h。反應結束后，將反應液倒入1200ml冰水中，攪拌15min，加入1600ml萃取液（乙酸乙酯：正己烷=1：5）萃取，有機相用600ml?5%碳酸氫鈉洗滌3次，500ml飽和食鹽水洗滌1次。無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。減壓蒸餾，壓力60~63mbar，收集48℃-51℃餾分，得到產物516.3g，產率70.2%。

（5）氟比洛芬酯的制備

將73.3g（0.3mol）化合物5溶于500ml?N,N-二甲基甲酰胺并攪拌，待其完全溶解后，分批加入49.7g（0.36mol）經過干燥的無水碳酸鉀，升溫至40℃攪拌0.5h。將反應將至室溫，然后向反應器中滴加47.8g（0.39mol）化合物6，滴加完成后，升溫至65~70℃反應，2h后停止加熱。待冷卻后依次加入600ml水和1000ml乙酸乙酯，充分混合后分層，水相用500ml乙酸乙酯提取2次。有機相加入500ml?5%碳酸氫鈉水溶液洗滌8次，再加入400ml水洗滌2次，400ml飽和食鹽水洗滌1次。無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到氟比洛芬酯粗品80.1g，產率80.8%。

（6）氟比洛芬酯的精制

將66.1g(0.2mol)氟比洛芬酯粗品加入至分子蒸餾儀進樣滴液漏斗中，調整循環油浴的溫度至85℃，調節控制分子蒸餾儀真空壓力為4.1mbar，刮膜器轉速為300r/min，控制樣品滴加入分子蒸餾儀速度為28~30ml/min，開始一次蒸餾。收集沿儀器內壁流下的重組分樣品，小分子物質氣化后在冷阱處被液氮冷卻。一次蒸餾完成后，將得到的樣品直接加入至進樣滴液漏斗中，將循環油浴的溫度升至140℃，調節控制分子蒸餾儀真空壓力為0.09mbar，刮膜器轉速為400r/min，控制樣品滴加入分子蒸餾儀速度為21~23ml/min，開始分子蒸餾。收集氣化后沿儀器中央的冷凝器流下的輕組分樣品，即為氟比洛芬酯終產品，為無色透明油狀物，共63.2g，收率95.6%，產品純度99.5%。